Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

University of Texas H.S.C. San Antonio Pioglitazon i ikke-alkoholisk Steatohepatitt-prøve (UTHSCSA NASH Trial)

20. februar 2017 oppdatert av: University of Florida

Langsiktig rolle for pioglitazon i ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) i type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Fedme og type 2-diabetes skaper en stille epidemi, ikke-alkoholisk fettleversykdom, som er en kronisk leversykdom assosiert med insulinresistens, nedsatt glukoseintoleranse og hepatisk fettopphopning. Tiazolidindion pioglitazon forbedrer glukose/lipidmetabolisme og histologi i NASH ved å forbedre insulinresistens i lever/perifert/fettvev og redusere subklinisk betennelse. Målet med denne studien er å vurdere de underliggende mekanismene på klinisk og molekylært nivå og den langsiktige effekten og sikkerheten til pioglitazon i NASH i en multietnisk kohort av forsøkspersoner (overveiende latinamerikanere, kaukasiere og afroamerikanere - de vanligste etniske gruppene lokalt) og undersøke responsen inkludert pasienter med normal glukosetoleranse, nedsatt glukosetoleranse eller etablert type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

NASH er en sykdom preget av forhøyede plasmaaminotransferaser og histopatologiske endringer i leveren preget av hepatocellulær steatose, kronisk betennelse og perisinusoidal fibrose. NASH påvirker (~30-40%) av overvektige og type 2 diabetikere. Mens patogenesen til NASH er dårlig forstått, er det konsensus om at insulinresistens og dens tilknyttede abnormiteter i lipidmetabolismen spiller en nøkkelrolle i utviklingen av leverfettakkumulering. Insulinresistens ved ikke-alkoholisk steatohepatitt er ofte assosiert med kronisk hyperinsulinemi, hyperglykemi og en overdreven tilførsel av plasmafrie fettsyrer til leveren. Dette fremmer i sin tur hepatisk lipogenese. Pioglitazon, et tiazolidindion (TZD), reverserer disse abnormitetene ved å forbedre insulinresistens i fettvev, lever og muskler. TZD-er reduserer overdreven ektopisk triglyseridakkumulering i lever og muskler, reduserer visceralt fett og omfordeler fett til subkutane fettlagre. Vi har vist i en proof-of-concept 6-måneders studie at pioglitazon er trygt og effektivt for behandling av T2DM. Pasienter med ikke-alkoholisk steatohepatitt er også preget av lavt plasma adiponektinnivå. Tiazolidindioner øker plasmanivåer av adiponektin, kan aktivere AMP-aktivert proteinkinase, stimulere lever/muskelfettsyreoksidasjon og hemme hepatisk fettsyresyntese ved NASH ikke-alkoholisk steatohepatitt. Tiazolidindioner har også antiinflammatoriske effekter som antas å være av verdi for terapi for NASH.

For å evaluere denne hypotesen, vil etterforskerne behandle i opptil 36 måneder en gruppe pasienter med nedsatt (IGT) glukosetoleranse og T2DM-pasienter rekruttert fra universitetssykehuset og medisinske skoleklinikker og av avisene rettet mot San Antonio og Sør-Texas geografisk område, med pioglitazon i en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Det primære endepunktet vil være leverhistologisk respons vurdert ved leverbiopsi utført ved 18 og 36 måneders behandling.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

176

Fase

  • Fase 4

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Forente stater, 78248
        • Bartter Research Unit, Audie L Murphy VA Hospital

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 70 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Kunne kommunisere meningsfullt med etterforskerne og være juridisk kompetent til å gi skriftlig informert samtykke.
  2. Aldersspenning mellom 18 og 70 år (inkludert).
  3. Kvinnelige pasienter må være ikke-ammende og må enten være minst ett år post-menopausale, eller bruke tilstrekkelige mekaniske prevensjonsmidler (dvs. intrauterin enhet, diafragma med spermicid, kondom med spermicid), eller steriliseres kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi). Kvinnelige pasienter som har gjennomgått en hysterektomi er kvalifisert for deltakelse i studien. Kvinnelige pasienter (bortsett fra de pasientene som har gjennomgått en hysterektomi eller en bilateral ooforektomi) er kun kvalifisert hvis de har en negativ graviditetstest gjennom hele studieperioden. Pasienter på p-piller eller et hormonimplantat vil bli ekskludert (plaster er akseptable siden de gir mye lavere østrogen systemisk).

  4. Deltakere må ha følgende laboratorieverdier:

    • Hemoglobin ≥ 12 g/dl hos menn, eller ≥ 11 g/dl hos kvinner,
    • WBC-antall ≥ 3000/mm3
    • Nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
    • Blodplater ≥ 100 000/mm3
    • Albumin ≥3,0 g/dl
    • Serumkreatinin ≤ 1,8 mg/dl
    • Kreatininfosfokinase ≤ 2 ganger øvre normalgrense
    • AST og ALT ≤ 3,0 ganger øvre normalgrense
    • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense
  5. En diagnose av NASH ved leverbiopsi utført i løpet av de siste 6 månedene,

Ekskluderingskriterier:

  1. Enhver årsak til kronisk leversykdom bortsett fra NASH (som -men ikke begrenset til- alkohol- eller narkotikamisbruk, medisiner, kronisk hepatitt B eller C, autoimmun, hemokromatose, Wilsons sykdom, alfa1-antitrypsin-mangel).
  2. Alle kliniske bevis eller historie med ascitis, blødende varicer eller spontan encefalopati.
  3. Nåværende historie med alkoholmisbruk (alkoholforbruk større enn 20 gram etanol per dag).
  4. Tidligere kirurgiske prosedyrer inkluderer gastroplastikk, jejuno-ileal eller jejunocolic bypass.
  5. Tidligere eksponering for organiske løsemidler som karbontetraklorid.
  6. Total parenteral ernæring (TPN) i løpet av de siste 6 månedene.
  7. Personer med type 1 diabetes mellitus.
  8. Pasienter på kroniske medisiner med kjente bivirkninger på glukosetoleransenivåer med mindre pasienten har vært på en stabil dose av slike midler i 4 uker før inntreden i studien. Pasienter på østrogener eller annen hormonell erstatningsterapi, tamoksifen, raloksifen, orale glukokortikoider eller klorokin vil bli ekskludert.
  9. Pasienter med en historie med klinisk signifikant hjertesykdom (New York Heart Classification større enn grad II), perifer vaskulær sykdom (historie med claudicatio) eller diagnostisert lungesykdom (dyspné ved anstrengelse av en flytur eller mindre; unormale pustelyder ved auskultasjon).
  10. Pasienter med alvorlig osteoporose.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Firemannsrom

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: Pioglitazon
Etter at alle pasienter får kostholdsveiledning ved forskningsenheten (CTSA), vil pasienter med prediabetes eller type 2 diabetes mellitus (T2DM) og NASH startes med pioglitazon (eller placebo) i et randomisert, dobbeltblindt, placebokontrollert studiedesign. Pioglitazon gis med 30 mg/dag de første 2 månedene og titreres til 45 mg/dag deretter (hvis godt tolerert).
Legemiddel: Pioglitazon studiemedisin
30 mg per dag oralt i 8 uker, og hvis det tolereres godt, titrert til 45 mg per dag til slutten av 18 måneder
Andre navn:
  • Actos (merkenavn), produsert av Takeda Pharmaceuticals.
Legemiddel: Pioglitazon Open Label
Pasienter i begge armer ble plassert åpent pioglitazon i ytterligere 18 måneder etter å ha fullført den dobbeltblinde, placebokontrollerte delen av studiedesignet.
Andre navn:
  • Actos (merkenavn), produsert av Takeda Pharmaceuticals.
Placebo komparator: Placebo
Etter kostholdsveiledning til alle pasienter ved forskningsenheten (CTSA), vil pasienter med prediabetes eller type 2 diabetes mellitus (T2DM) og NASH startes med pioglitazon (eller placebo) i et randomisert, dobbeltblindt, placebokontrollert studiedesign. Pioglitazon gis med 30 mg/dag de første 2 månedene og titreres til 45 mg/dag deretter (hvis godt tolerert).
Legemiddel: Pioglitazon Open Label
Pasienter i begge armer ble plassert åpent pioglitazon i ytterligere 18 måneder etter å ha fullført den dobbeltblinde, placebokontrollerte delen av studiedesignet.
Andre navn:
  • Actos (merkenavn), produsert av Takeda Pharmaceuticals.
Legemiddel: Placebo
En oral tablett identisk med pioglitazon gis én gang daglig, men uten aktivt legemiddel i 18 måneder.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Leverhistologi (ved bruk av Kleiner et al Criteria, Hepatology 2005)
Tidsramme: Ved 18 måneder

Antall pasienter med reduksjon på minst 2 poeng i nonalcoholic fatty lever disease activity score (NAS) (med reduksjon i minst 2 ulike histologiske kategorier) uten forverring av fibrose. NAS er summen av de separate skårene for steatose (0-3), hepatocellulær ballongdannelse (0-2) og lobulær betennelse (0-3), og varierer fra 0-8.

Poengsystemet er basert på følgende karaktersetting:

Steatose: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Lobulær betennelse: 0 = Ingen foci 1 = <2 foci/200x; 2 = 2-4 foci/200x, 3 = >4 foci/200x. Hepatocyttballongdannelse: 0 = Ingen; 1 = Få ballongceller; 2 = Mange celler/fremtredende ballonger. Fibrose: 0 = Ingen; 1 = Perisinusoidal eller periportal; 2 = Perisinusoidal og portal/periportal; 3 = brodannende fibrose, 4 = skrumplever.
Ved 18 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med oppløsning av NASH
Tidsramme: Måned 18
Oppløsning av NASH ble definert som fravær av NASH etter 18 måneders behandling hos pasienter med bestemt NASH (tilstedeværelse av sone 3-aksentuering av makrovesikulær steatose av enhver grad, hepatocellulær ballongdannelse av enhver grad og lobulære inflammatoriske infiltrater av enhver mengde) ved baseline.
Måned 18
Gjennomsnittlig individuell histologisk poengsum
Tidsramme: Grunnlinje og måned 18
Gjennomsnittlig endring i individuelle skårer sammenlignet med baseline. Steatose: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Lobulær betennelse: 0 = Ingen foci 1 = <2 foci/200x; 2 = 2-4 foci/200x, 3 = >4 foci/200x. Hepatocyttballongdannelse: 0 = Ingen; 1 = Få ballongceller; 2 = Mange celler/fremtredende ballonger. Fibrose: 0 = Ingen; 1 = Perisinusoidal eller periportal; 2 = Perisinusoidal og portal/periportal; 3 = brodannende fibrose, 4 = skrumplever
Grunnlinje og måned 18
Individuelle histologiske poeng
Tidsramme: Måned 18

Antall pasienter med bedring på minst 1 grad i hver av de histologiske parameterne.

Steatose: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Lobulær betennelse: 0 = Ingen foci 1 = <2 foci/200x; 2 = 2-4 foci/200x, 3 = >4 foci/200x. Hepatocyttballongdannelse: 0 = Ingen; 1 = Få ballongceller; 2 = Mange celler/fremtredende ballonger. Fibrose: 0 = Ingen; 1 = Perisinusoidal eller periportal, 1A = Mild, sone 3, perisinusoidal "sart" fibrose; 1B = Moderat, sone 3, perisinusoidal "tett" fibrose; 1C = Portal/periportal; 2 = Perisinusoidal og portal/periportal; 3 = brodannende fibrose, 4 = skrumplever
Måned 18
Gjennomsnittlig individuell histologisk poengsum
Tidsramme: Måned 36
Steatose: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Lobulær betennelse: 0 = Ingen foci 1 = <2 foci/200x; 2 = 2-4 foci/200x, 3 = >4 foci/200x. Hepatocyttballongdannelse: 0 = Ingen; 1 = Få ballongceller; 2 = Mange celler/fremtredende ballonger. Fibrose: 0 = Ingen; 1 = Perisinusoidal eller periportal; 2 = Perisinusoidal og portal/periportal; 3 = brodannende fibrose, 4 = skrumplever
Måned 36
Levertransaminaser (AST og ALT).
Tidsramme: 18 og 36 måneder
18 og 36 måneder
Leverfett ved magnetisk resonans og spektroskopi (MRS).
Tidsramme: 18 måneder
Leverfettinnholdet ble beregnet som fettfraksjonen: 100*(areal under kurven [AUC] for fetttopp / [AUC for fetttopp + AUC for vanntopp]).
18 måneder
Homeostatisk modellvurdering av insulinresistens (HOMA-IR)
Tidsramme: 18 og 36 måneder
Homeostatisk modellvurdering av insulinresistens (HOMA-IR) er en metode for å vurdere insulinresistens (IR) fra basal fastende plasmaglukose (FPG) og fastende plasmainsulin (FPI). Den beregnes som (FPG x FPI)/405.
18 og 36 måneder
Leverinsulinfølsomhet
Tidsramme: 18 måneder
Undertrykkelse av endogen glukoseproduksjon (Supp EGP) ved lavdose insulin (dvs. prosentandel reduksjon av EGP med lavdose insulininfusjon sammenlignet med baseline-tilstanden). Dette ble beregnet som: 100*((EGP uten insulin - EGP med insulininfusjon)/EGP uten insulin). Alle målinger oppnås på samme tidspunkt under en euglykemisk insulinklemme.
18 måneder
Fettvev insulinfølsomhet
Tidsramme: 18 måneder
Undertrykkelse av frie fettsyrer ved lavdose insulin (dvs. prosentandel reduksjon av plasma FFA med lavdose insulininfusjon sammenlignet med baseline-tilstanden). Dette ble beregnet som: 100*((plasma FFA uten insulin - plasma FFA med insulininfusjon)/plasma FFA uten insulin). Alle målinger oppnås på samme tidspunkt under en euglykemisk insulinklemme.
18 måneder
Skjelettmuskelinsulinfølsomhet
Tidsramme: 18 måneder
Hastighet for forsvinning av glukose (Rd) under høydose insulininfusjon. Hastigheten for forsvinning av plasmaglukose ble beregnet ved å bruke Steeles ikke-steady-state-ligning.
18 måneder
Kroppsmasseindeks (BMI)
Tidsramme: Måned 18 og 36
Måned 18 og 36
Totalt kroppsfett
Tidsramme: Måneder 18
Totalt kroppsfett målt ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DXA)
Måneder 18
Plasmabiomarkører som er relevante for leverbetennelse, apoptose og fibrose (Adiponectin).
Tidsramme: 18 og 36 måneder
18 og 36 måneder
Plasmabiomarkører som er relevante for leverbetennelse, apoptose og fibrose (CK-18).
Tidsramme: 18 og 36 måneder
18 og 36 måneder
Forebygging av utbruddet av T2DM og/eller reversering fra IFG/IGT til NGT hos ikke-diabetikere.
Tidsramme: 18 måneder
Antall pasienter som utvikler T2DM og antall pasienter som går tilbake til NGT blant pasienter med prediabetes (IFG/IGT).
18 måneder
Osteoporotiske brudd
Tidsramme: 18 og 36 måneder
Antall pasienter med osteoporotiske frakturer
18 og 36 måneder
Molecular Pathways of Lever Glucose and Lipid Signaling; inflammatoriske veier; Oksidativt stress; Annen.
Tidsramme: Ved 18 (2. leverbiopsi) og 36 (3. leverbiopsi) måneder.
Ved 18 (2. leverbiopsi) og 36 (3. leverbiopsi) måneder.
Benmineraltetthet
Tidsramme: 18 og 36 måneder
Benmineraltetthet målt ved nivåer av ryggrad, lårhals, hofte og håndledd av DXA.
18 og 36 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of Florida

Samarbeidspartnere

The University of Texas at San Antonio

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Kenneth Cusi, M.D., University of Florida

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. desember 2008

Primær fullføring (Faktiske)

1. desember 2014

Studiet fullført (Faktiske)

1. desember 2014

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

12. oktober 2009

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

13. oktober 2009

Først lagt ut (Anslag)

14. oktober 2009

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

5. april 2017

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

20. februar 2017

Sist bekreftet

1. februar 2017

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • HSC20070654

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere