- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT00994682
Università del Texas HSC San Antonio Pioglitazone nello studio sulla steatoepatite non alcolica (studio UTHSCSA NASH)
Ruolo a lungo termine del pioglitazone nella steatosi epatica non alcolica (NAFLD) nel diabete mellito di tipo 2 (T2DM).
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La NASH è una malattia caratterizzata da elevate aminotransferasi plasmatiche e alterazioni istopatologiche nel fegato caratterizzate da steatosi epatocellulare, infiammazione cronica e fibrosi perisinusoidale. La NASH colpisce (~30-40%) soggetti obesi e diabetici di tipo 2. Mentre la patogenesi della NASH è poco conosciuta, vi è consenso sul fatto che l'insulino-resistenza e le sue anomalie associate nel metabolismo lipidico svolgano un ruolo chiave nello sviluppo dell'accumulo di grasso nel fegato. La resistenza all'insulina nella steatoepatite non alcolica è frequentemente associata a iperinsulinemia cronica, iperglicemia e un apporto eccessivo di acidi grassi liberi plasmatici al fegato. Questo a sua volta promuove la lipogenesi epatica. Il pioglitazone, un tiazolidinedione (TZD), inverte queste anomalie migliorando la resistenza all'insulina nel tessuto adiposo, nel fegato e nei muscoli. I TZD riducono l'eccessivo accumulo ectopico di trigliceridi nel fegato e nei muscoli, riducono il grasso viscerale e ridistribuiscono il grasso nei depositi adiposi sottocutanei. Abbiamo dimostrato in uno studio proof-of-concept di 6 mesi che pioglitazone è sicuro ed efficace per il trattamento del T2DM. I pazienti con steatoepatite non alcolica sono anche caratterizzati da un basso livello di adiponectina plasmatica. I tiazolidinedioni aumentano i livelli plasmatici di adiponectina, possono attivare la protein chinasi attivata da AMP, stimolare l'ossidazione degli acidi grassi epatici/muscolari e inibire la sintesi degli acidi grassi epatici nella steatoepatite non alcolica NASH. I tiazolidinedioni hanno anche effetti antinfiammatori che si ritiene siano utili per la terapia della NASH.
Al fine di valutare questa ipotesi, i ricercatori tratteranno per un massimo di 36 mesi un gruppo di pazienti con ridotta tolleranza al glucosio (IGT) e pazienti con diabete di tipo 2 reclutati dall'ospedale universitario e dalle cliniche della scuola medica e da un giornale aggiunto mirato a San Antonio e nel sud del Texas area geografica, con pioglitazone in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. L'endpoint primario sarà la risposta istologica del fegato valutata mediante biopsia epatica eseguita a 18 ea 36 mesi di trattamento.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Texas
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San Antonio, Texas, Stati Uniti, 78248
- Bartter Research Unit, Audie L Murphy VA Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Essere in grado di comunicare in modo significativo con gli investigatori ed essere legalmente competente a fornire il consenso informato scritto.
- Fascia di età compresa tra i 18 e i 70 anni (inclusi).
- Le pazienti di sesso femminile non devono essere in allattamento e devono essere in post-menopausa da almeno un anno o utilizzare adeguate precauzioni contraccettive meccaniche (ad es. dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida), o essere sterilizzati chirurgicamente (es. legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale). Le pazienti di sesso femminile che hanno subito un intervento di isterectomia possono partecipare allo studio. Le pazienti di sesso femminile (ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia o un'ovariectomia bilaterale) sono ammissibili solo se hanno un test di gravidanza negativo per tutto il periodo di studio. Saranno esclusi i pazienti che assumono contraccettivi orali o un impianto ormonale (i cerotti sono accettabili in quanto rilasciano estrogeni molto più bassi a livello sistemico).
I partecipanti devono avere i seguenti valori di laboratorio:
- Emoglobina ≥ 12 gm/dl nei maschi o ≥ 11 gm/dl nelle femmine,
- Conta leucocitaria ≥ 3.000/mm3
- Conta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3
- Piastrine ≥ 100.000/mm3
- Albumina ≥3,0 g/dl
- Creatinina sierica ≤ 1,8 mg/dl
- Creatinina fosfochinasi ≤ 2 volte il limite superiore della norma
- AST e ALT ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma
- Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
- Una diagnosi di NASH mediante biopsia epatica eseguita negli ultimi 6 mesi,
Criteri di esclusione:
- Qualsiasi causa di malattia epatica cronica diversa dalla NASH (come, ma non limitatamente a, abuso di alcol o droghe, farmaci, epatite cronica B o C, autoimmune, emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di alfa1-antitripsina).
- Qualsiasi evidenza clinica o anamnesi di ascite, varici sanguinanti o encefalopatia spontanea.
- Storia attuale di abuso di alcol (consumo di alcol superiore a 20 grammi di etanolo al giorno).
- Procedure chirurgiche precedenti che includono gastroplastica, bypass digiuno-ileale o digiuno-colico.
- Precedente esposizione a solventi organici come il tetracloruro di carbonio.
- Nutrizione parenterale totale (TPN) negli ultimi 6 mesi.
- Soggetti con diabete mellito di tipo 1.
- - Pazienti che assumono farmaci cronici con effetti avversi noti sui livelli di tolleranza al glucosio a meno che il paziente non abbia assunto una dose stabile di tali agenti per 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. Saranno esclusi i pazienti in terapia con estrogeni o altra terapia ormonale sostitutiva, tamoxifene, raloxifene, glucocorticoidi orali o clorochina.
- Pazienti con una storia di cardiopatia clinicamente significativa (classificazione New York Heart superiore al grado II), malattia vascolare periferica (storia di claudicatio) o malattia polmonare diagnosticata (dispnea allo sforzo di un volo o meno; suoni respiratori anormali all'auscultazione).
- Pazienti con grave osteoporosi.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Pioglitazone
Dopo che tutti i pazienti hanno ricevuto consulenza dietetica presso l'unità di ricerca (CTSA), i pazienti con prediabete o diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e NASH verranno avviati con pioglitazone (o placebo) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.
Il pioglitazone verrà somministrato a 30 mg/die per i primi 2 mesi e successivamente titolato a 45 mg/die (se ben tollerato).
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30 mg al giorno per via orale per 8 settimane e, se ben tollerato, titolato a 45 mg al giorno fino alla fine dei 18 mesi
Altri nomi:
Ai pazienti di entrambi i bracci è stato somministrato pioglitazone in aperto per altri 18 mesi dopo aver completato con successo la parte in doppio cieco, controllata con placebo, del disegno dello studio.
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
Dopo la consulenza dietetica a tutti i pazienti presso l'unità di ricerca (CTSA), i pazienti con prediabete o diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e NASH verranno avviati su pioglitazone (o placebo) in un disegno di studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.
Il pioglitazone verrà somministrato a 30 mg/die per i primi 2 mesi e successivamente titolato a 45 mg/die (se ben tollerato).
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Ai pazienti di entrambi i bracci è stato somministrato pioglitazone in aperto per altri 18 mesi dopo aver completato con successo la parte in doppio cieco, controllata con placebo, del disegno dello studio.
Altri nomi:
Verrà somministrata una compressa orale identica a pioglitazone una volta al giorno ma senza farmaco attivo per 18 mesi.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Istologia epatica (utilizzando Kleiner et al Criteria, Hepatology 2005)
Lasso di tempo: A 18 mesi
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Numero di pazienti con riduzione di almeno 2 punti nel punteggio di attività della steatosi epatica non alcolica (NAS) (con riduzione in almeno 2 diverse categorie istologiche) senza peggioramento della fibrosi. NAS è la somma dei punteggi separati per steatosi (0-3), rigonfiamento epatocellulare (0-2) e infiammazione lobulare (0-3) e varia da 0-8 . Il sistema di punteggio si basa sulla seguente classificazione: Steatosi: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Infiammazione lobulare: 0 = Nessun focolaio 1 = <2 focolai/200x; 2 = 2-4 fuochi/200x, 3 = >4 fuochi/200x. Epatociti Ballooning: 0 = Nessuno; 1 = Poche celle a palloncino; 2 = Molte cellule/rigonfiamento prominente. Fibrosi: 0 = Nessuna; 1 = Perisinusoidale o periportale; 2 = Perisinusoidale e portale/periportale; 3 = fibrosi a ponte, 4 = cirrosi. |
A 18 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con risoluzione di NASH
Lasso di tempo: Mese 18
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La risoluzione della NASH è stata definita come assenza di NASH dopo 18 mesi di terapia in pazienti con NASH definita (presenza di zona 3 accentuazione della steatosi macrovescicolare di qualsiasi grado, rigonfiamento epatocellulare di qualsiasi grado e infiltrati infiammatori lobulari di qualsiasi entità) al basale.
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Mese 18
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Punteggi istologici individuali medi
Lasso di tempo: Basale e mese 18
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Variazione media dei punteggi individuali rispetto al basale.
Steatosi: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%.
Infiammazione lobulare: 0 = Nessun focolaio 1 = <2 focolai/200x; 2 = 2-4 fuochi/200x, 3 = >4 fuochi/200x.
Epatociti Ballooning: 0 = Nessuno; 1 = Poche celle a palloncino; 2 = Molte cellule/rigonfiamento prominente.
Fibrosi: 0 = Nessuna; 1 = Perisinusoidale o periportale; 2 = Perisinusoidale e portale/periportale; 3 = fibrosi a ponte, 4 = cirrosi
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Basale e mese 18
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Punteggi istologici individuali
Lasso di tempo: Mese 18
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Numero di pazienti con miglioramento di almeno 1 grado in ciascuno dei parametri istologici. Steatosi: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Infiammazione lobulare: 0 = Nessun focolaio 1 = <2 focolai/200x; 2 = 2-4 fuochi/200x, 3 = >4 fuochi/200x. Epatociti Ballooning: 0 = Nessuno; 1 = Poche celle a palloncino; 2 = Molte cellule/rigonfiamento prominente. Fibrosi: 0 = Nessuna; 1 = perisinusoidale o periportale, 1A = lieve, zona 3, fibrosi perisinusoidale "delicata"; 1B = Moderata, zona 3, fibrosi "densa" perisinusoidale; 1C = Portale/periportale; 2 = Perisinusoidale e portale/periportale; 3 = fibrosi a ponte, 4 = cirrosi |
Mese 18
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Punteggi istologici individuali medi
Lasso di tempo: Mese 36
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Steatosi: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%.
Infiammazione lobulare: 0 = Nessun focolaio 1 = <2 focolai/200x; 2 = 2-4 fuochi/200x, 3 = >4 fuochi/200x.
Epatociti Ballooning: 0 = Nessuno; 1 = Poche celle a palloncino; 2 = Molte cellule/rigonfiamento prominente.
Fibrosi: 0 = Nessuna; 1 = Perisinusoidale o periportale; 2 = Perisinusoidale e portale/periportale; 3 = fibrosi a ponte, 4 = cirrosi
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Mese 36
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Transaminasi epatiche (AST e ALT).
Lasso di tempo: 18 e 36 mesi
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18 e 36 mesi
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Grasso epatico mediante risonanza magnetica e spettroscopia (MRS).
Lasso di tempo: 18 mesi
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Il contenuto di grasso epatico è stato calcolato come frazione di grasso: 100*(area sotto la curva [AUC] del picco di grasso / [AUC del picco di grasso + AUC del picco di acqua]).
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18 mesi
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Valutazione del modello omeostatico della resistenza all'insulina (HOMA-IR)
Lasso di tempo: 18 e 36 mesi
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La valutazione del modello omeostatico dell'insulino-resistenza (HOMA-IR) è un metodo per valutare l'insulino-resistenza (IR) dalla glicemia plasmatica a digiuno basale (FPG) e dall'insulina plasmatica a digiuno (FPI).
Viene calcolato come (FPG x FPI)/405.
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18 e 36 mesi
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Sensibilità epatica all'insulina
Lasso di tempo: 18 mesi
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Soppressione della produzione endogena di glucosio (Supp EGP) mediante insulina a basso dosaggio (cioè percentuale di riduzione dell'EGP con infusione di insulina a basso dosaggio rispetto allo stato basale).
Questo è stato calcolato come: 100*((EGP senza insulina - EGP con infusione di insulina)/EGP senza insulina).
Tutte le misurazioni sono ottenute nello stesso momento durante un clamp di insulina euglicemica.
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18 mesi
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Sensibilità all'insulina del tessuto adiposo
Lasso di tempo: 18 mesi
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Soppressione degli acidi grassi liberi mediante insulina a basso dosaggio (cioè percentuale di riduzione degli FFA plasmatici con infusione di insulina a basso dosaggio rispetto allo stato basale).
Questo è stato calcolato come: 100*((FFA plasmatico senza insulina - FFA plasmatico con infusione di insulina)/FFA plasmatico senza insulina).
Tutte le misurazioni sono ottenute nello stesso momento durante un clamp di insulina euglicemica.
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18 mesi
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Sensibilità all'insulina del muscolo scheletrico
Lasso di tempo: 18 mesi
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Tasso di scomparsa del glucosio (Rd) durante l'infusione di insulina ad alte dosi.
Il tasso di scomparsa del glucosio plasmatico è stato calcolato utilizzando l'equazione dello stato non stazionario di Steele.
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18 mesi
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Indice di massa corporea (IMC)
Lasso di tempo: Mesi 18 e 36
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Mesi 18 e 36
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Grasso corporeo totale
Lasso di tempo: Mesi 18
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Grasso corporeo totale misurato mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA)
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Mesi 18
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Biomarcatori plasmatici rilevanti per infiammazione epatica, apoptosi e fibrosi (adiponectina).
Lasso di tempo: 18 e 36 mesi
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18 e 36 mesi
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Biomarcatori plasmatici rilevanti per infiammazione epatica, apoptosi e fibrosi (CK-18).
Lasso di tempo: 18 e 36 mesi
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18 e 36 mesi
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Prevenzione dell'insorgenza del T2DM e/o dell'inversione da IFG/IGT a NGT nei non diabetici.
Lasso di tempo: 18 mesi
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Numero di pazienti che sviluppano DMT2 e numero di pazienti che regrediscono a NGT tra i pazienti con prediabete (IFG/IGT).
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18 mesi
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Fratture Osteoporotiche
Lasso di tempo: 18 e 36 mesi
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Numero di pazienti con fratture osteoporotiche
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18 e 36 mesi
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Vie molecolari del glucosio epatico e segnalazione lipidica; Vie infiammatorie; Lo stress ossidativo; Altro.
Lasso di tempo: A 18 (2a biopsia epatica) e 36 (3a biopsia epatica) mesi.
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A 18 (2a biopsia epatica) e 36 (3a biopsia epatica) mesi.
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Densità minerale ossea
Lasso di tempo: 18 e 36 mesi
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Densità minerale ossea misurata a livello di colonna vertebrale, collo femorale, anca e polso mediante DXA.
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18 e 36 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Kenneth Cusi, M.D., University of Florida
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Ipsen EØ, Madsen KS, Chi Y, Pedersen-Bjergaard U, Richter B, Metzendorf MI, Hemmingsen B. Pioglitazone for prevention or delay of type 2 diabetes mellitus and its associated complications in people at risk for the development of type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Nov 19;11:CD013516. doi: 10.1002/14651858.CD013516.pub2.
- Bril F, Kalavalapalli S, Clark VC, Lomonaco R, Soldevila-Pico C, Liu IC, Orsak B, Tio F, Cusi K. Response to Pioglitazone in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis With vs Without Type 2 Diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Apr;16(4):558-566.e2. doi: 10.1016/j.cgh.2017.12.001. Epub 2017 Dec 7.
- Cusi K, Orsak B, Bril F, Lomonaco R, Hecht J, Ortiz-Lopez C, Tio F, Hardies J, Darland C, Musi N, Webb A, Portillo-Sanchez P. Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2016 Sep 6;165(5):305-15. doi: 10.7326/M15-1774. Epub 2016 Jun 21.
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Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
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Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie dell'apparato digerente
- Disturbi del metabolismo del glucosio
- Malattie metaboliche
- Malattie del sistema endocrino
- Malattie del fegato
- Diabete mellito
- Diabete mellito, tipo 2
- Fegato grasso
- Malattia del fegato grasso non alcolica
- Agenti ipoglicemizzanti
- Effetti fisiologici delle droghe
- Pioglitazone
Altri numeri di identificazione dello studio
- HSC20070654
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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