Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

University of Texas HSC San Antonio Pioglitazon w badaniu bezalkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (badanie UTHSCSA NASH)

20 lutego 2017 zaktualizowane przez: University of Florida

Długoterminowa rola pioglitazonu w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby (NAFLD) w cukrzycy typu 2 (T2DM).

Otyłość i cukrzyca typu 2 tworzą cichą epidemię niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, która jest przewlekłą chorobą wątroby związaną z opornością na insulinę, upośledzoną nietolerancją glukozy i gromadzeniem się tłuszczu w wątrobie. Pioglitazon tiazolidynedionowy poprawia metabolizm glukozy/lipidów i histologię NASH poprzez poprawę insulinooporności w wątrobie/tkankach obwodowych/tłuszczowych i zmniejszenie subklinicznego stanu zapalnego. Celem tego badania jest ocena mechanizmów leżących u podstaw na poziomie klinicznym i molekularnym oraz długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa pioglitazonu w NASH w wieloetnicznej kohorcie pacjentów (głównie Latynosi, rasy kaukaskiej i Afroamerykanie – najczęstsze grupy etniczne lokalnie) i zbadać odpowiedź, w tym pacjentów z prawidłową tolerancją glukozy, upośledzoną tolerancją glukozy lub rozpoznaną cukrzycą typu 2 (T2DM).

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

NASH jest chorobą charakteryzującą się podwyższoną aktywnością aminotransferaz w osoczu i zmianami histopatologicznymi w wątrobie charakteryzującymi się stłuszczeniem komórek wątrobowych, przewlekłym stanem zapalnym i włóknieniem okołozatokowym. NASH dotyka (~30-40%) osób otyłych i chorych na cukrzycę typu 2. Chociaż patogeneza NASH jest słabo poznana, istnieje zgoda co do tego, że insulinooporność i związane z nią nieprawidłowości w metabolizmie lipidów odgrywają kluczową rolę w rozwoju gromadzenia się tłuszczu w wątrobie. Insulinooporność w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby jest często związana z przewlekłą hiperinsulinemią, hiperglikemią i nadmierną podażą wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby. To z kolei sprzyja lipogenezie w wątrobie. Pioglitazon, tiazolidynodion (TZD), odwraca te nieprawidłowości poprzez łagodzenie oporności na insulinę w tkance tłuszczowej, wątrobie i mięśniach. TZD zmniejszają nadmierną ektopową akumulację triglicerydów w wątrobie i mięśniach, zmniejszają trzewną tkankę tłuszczową i redystrybuują tłuszcz do podskórnych zapasów tłuszczu. W 6-miesięcznym badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji wykazaliśmy, że pioglitazon jest bezpieczny i skuteczny w leczeniu T2DM. Pacjenci z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby charakteryzują się również niskim stężeniem adiponektyny w osoczu. Tiazolidynodiony zwiększają poziom adiponektyny w osoczu, mogą aktywować kinazę białkową aktywowaną przez AMP, stymulować utlenianie kwasów tłuszczowych w wątrobie/mięśniach i hamować syntezę kwasów tłuszczowych w wątrobie w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby NASH. Tiazolidynodiony mają również działanie przeciwzapalne, które uważa się za wartościowe w terapii NASH.

Aby ocenić tę hipotezę, badacze będą leczyć przez okres do 36 miesięcy grupę pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy (IGT) i pacjentów z cukrzycą typu 2, rekrutowanych ze szpitala uniwersyteckiego i klinik szkół medycznych oraz za pośrednictwem gazet skierowanych do San Antonio i południowego Teksasu. obszarze geograficznym, z pioglitazonem w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odpowiedź histologiczna wątroby oceniana na podstawie biopsji wątroby wykonanej po 18 i 36 miesiącach leczenia.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

176

Faza

  • Faza 4

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Stany Zjednoczone, 78248
        • Bartter Research Unit, Audie L Murphy VA Hospital

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 70 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Być w stanie komunikować się w znaczący sposób z badaczami i być prawnie kompetentnym do udzielania pisemnej świadomej zgody.
  2. Przedział wiekowy od 18 do 70 lat (włącznie).
  3. Pacjentki muszą nie karmić piersią i być przynajmniej rok po menopauzie lub stosować odpowiednie mechaniczne środki antykoncepcyjne (tj. wewnątrzmaciczna, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) lub zostać wysterylizowana chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników). Do badania kwalifikują się pacjentki po histerektomii. Pacjentki (z wyjątkiem pacjentek, które przeszły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników) kwalifikują się tylko wtedy, gdy mają negatywny wynik testu ciążowego w całym okresie badania. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne lub implanty hormonalne będą wykluczone (dopuszczalne są plastry, ponieważ dostarczają dużo mniej estrogenów ogólnoustrojowo).

  4. Uczestnicy muszą mieć następujące wartości laboratoryjne:

    • Hemoglobina ≥ 12 gm/dl u mężczyzn lub ≥ 11 gm/dl u kobiet,
    • liczba leukocytów ≥ 3000/mm3
    • Liczba neutrofili ≥ 1500/mm3
    • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3
    • Albumina ≥3,0 g/dl
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,8 mg/dl
    • Fosfokinaza kreatyniny ≤ 2 razy górna granica normy
    • AspAT i ALT ≤ 3,0 razy górna granica normy
    • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 razy górna granica normy
  5. rozpoznanie NASH na podstawie biopsji wątroby wykonanej w ciągu ostatnich 6 miesięcy,

Kryteria wyłączenia:

  1. Jakakolwiek przyczyna przewlekłej choroby wątroby inna niż NASH (taka jak - ale nie wyłącznie - nadużywanie alkoholu lub narkotyków, leków, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, choroba autoimmunologiczna, hemochromatoza, choroba Wilsona, niedobór alfa1-antytrypsyny).
  2. Wszelkie dowody kliniczne lub historia zapalenia wodobrzusza, krwawiących żylaków lub samoistnej encefalopatii.
  3. Aktualna historia nadużywania alkoholu (spożycie alkoholu większe niż 20 gramów etanolu dziennie).
  4. Wcześniejsze zabiegi chirurgiczne obejmujące gastroplastykę, pomostowanie jelitowo-jelitowe lub jelitowo-jelitowe.
  5. Wcześniejsza ekspozycja na rozpuszczalniki organiczne, takie jak czterochlorek węgla.
  6. Całkowite żywienie pozajelitowe (TPN) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  7. Osoby z cukrzycą typu 1.
  8. Pacjenci przyjmujący przewlekle leki o znanym niepożądanym wpływie na poziom tolerancji glukozy, chyba że pacjent przyjmował stałą dawkę takich leków przez 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Pacjenci przyjmujący estrogeny lub inną hormonalną terapię zastępczą, tamoksyfen, raloksyfen, doustne glikokortykosteroidy lub chlorochinę zostaną wykluczeni.
  9. Pacjenci z klinicznie istotną chorobą serca w wywiadzie (Nowojorska Klasyfikacja Serca wyższa niż stopień II), chorobą naczyń obwodowych (chromanie w wywiadzie) lub zdiagnozowaną chorobą płuc (duszność przy wysiłku trwającym jeden lot lub krócej; nieprawidłowe odgłosy oddechu podczas osłuchiwania).
  10. Pacjenci z ciężką osteoporozą.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Poczwórny

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Aktywny komparator: Pioglitazon
Po tym, jak wszyscy pacjenci otrzymają poradę dietetyczną w jednostce badawczej (CTSA), pacjenci ze stanem przedcukrzycowym lub cukrzycą typu 2 (T2DM) i NASH otrzymają pioglitazon (lub placebo) w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo projektu badawczego. Pioglitazon będzie podawany w dawce 30 mg/dobę przez pierwsze 2 miesiące, a następnie dawka zostanie zwiększona do 45 mg/dobę (jeśli jest dobrze tolerowana).
Lek: Badany lek pioglitazonu
30 mg dziennie doustnie przez 8 tygodni, a jeśli jest dobrze tolerowane, stopniowo zwiększać dawkę do 45 mg dziennie do końca 18 miesiąca życia
Inne nazwy:
  • Actos (nazwa handlowa), wyprodukowany przez Takeda Pharmaceuticals.
Lek: Otwarta etykieta pioglitazonu
Pacjentom w obu ramionach podawano metodą otwartej próby pioglitazon przez dodatkowe 18 miesięcy po pomyślnym ukończeniu podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo części projektu badania.
Inne nazwy:
  • Actos (nazwa handlowa), wyprodukowany przez Takeda Pharmaceuticals.
Komparator placebo: Placebo
Po poradach dietetycznych dla wszystkich pacjentów w jednostce badawczej (CTSA), pacjenci ze stanem przedcukrzycowym lub cukrzycą typu 2 (T2DM) i NASH otrzymają pioglitazon (lub placebo) w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo projektu badawczego. Pioglitazon będzie podawany w dawce 30 mg/dobę przez pierwsze 2 miesiące, a następnie dawka zostanie zwiększona do 45 mg/dobę (jeśli jest dobrze tolerowana).
Lek: Otwarta etykieta pioglitazonu
Pacjentom w obu ramionach podawano metodą otwartej próby pioglitazon przez dodatkowe 18 miesięcy po pomyślnym ukończeniu podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo części projektu badania.
Inne nazwy:
  • Actos (nazwa handlowa), wyprodukowany przez Takeda Pharmaceuticals.
Lek: Placebo
Tabletka doustna identyczna jak pioglitazon będzie podawana raz dziennie, ale bez aktywnego leku przez 18 miesięcy.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Histologia wątroby (przy użyciu kryteriów Kleinera i wsp., Hepatology 2005)
Ramy czasowe: W wieku 18 miesięcy

Liczba pacjentów z obniżeniem o co najmniej 2 punkty w skali niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAS) (z obniżeniem w co najmniej 2 różnych kategoriach histologicznych) bez nasilenia włóknienia. NAS jest sumą oddzielnych wyników dla stłuszczenia (0-3), balonowania komórek wątrobowych (0-2) i zapalenia zrazikowego (0-3) i mieści się w zakresie od 0-8.

System punktacji opiera się na następujących ocenach:

stłuszczenie: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Zapalenie zrazikowe: 0 = brak ognisk 1 = <2 ogniska/200x; 2 = 2-4 ogniska/200x, 3 = >4 ogniska/200x. Balonowanie hepatocytów: 0 = Brak; 1 = kilka komórek balonowych; 2 = Wiele komórek/wyraźne balonowanie. Zwłóknienie: 0 = Brak; 1 = Perisinusoidalny lub okołowrotny; 2 = Perisinusoidalny i portalowy/periportalny; 3 = Zwłóknienie pomostowe, 4 = Marskość wątroby.
W wieku 18 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba uczestników z uchwałą NASH
Ramy czasowe: Miesiąc 18
Ustąpienie NASH zdefiniowano jako brak NASH po 18 miesiącach leczenia u pacjentów z określonym NASH (obecność strefy 3 zaostrzenia stłuszczenia makropęcherzykowego dowolnego stopnia, balonowatość komórek wątrobowych dowolnego stopnia i zrazikowe nacieki zapalne dowolnej ilości) na początku badania.
Miesiąc 18
Średnie indywidualne wyniki histologiczne
Ramy czasowe: Wartość bazowa i miesiąc 18
Średnia zmiana w indywidualnych wynikach w porównaniu z wartością wyjściową. stłuszczenie: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Zapalenie zrazikowe: 0 = brak ognisk 1 = <2 ogniska/200x; 2 = 2-4 ogniska/200x, 3 = >4 ogniska/200x. Balonowanie hepatocytów: 0 = Brak; 1 = kilka komórek balonowych; 2 = Wiele komórek/wyraźne balonowanie. Zwłóknienie: 0 = Brak; 1 = Perisinusoidalny lub okołowrotny; 2 = Perisinusoidalny i portalowy/periportalny; 3 = Zwłóknienie pomostowe, 4 = Marskość wątroby
Wartość bazowa i miesiąc 18
Indywidualne wyniki histologiczne
Ramy czasowe: Miesiąc 18

Liczba pacjentów z poprawą co najmniej o 1 stopień w każdym z parametrów histologicznych.

stłuszczenie: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Zapalenie zrazikowe: 0 = brak ognisk 1 = <2 ogniska/200x; 2 = 2-4 ogniska/200x, 3 = >4 ogniska/200x. Balonowanie hepatocytów: 0 = Brak; 1 = kilka komórek balonowych; 2 = Wiele komórek/wyraźne balonowanie. Zwłóknienie: 0 = Brak; 1 = okołozatokowe lub okołowrotne, 1A = łagodne, strefa 3, „delikatne” zwłóknienie okołozatokowe; 1B = Umiarkowane, strefa 3, „gęste” zwłóknienie okołozatokowe; 1C = Portal/peryportal; 2 = Perisinusoidalny i portalowy/periportalny; 3 = Zwłóknienie pomostowe, 4 = Marskość wątroby
Miesiąc 18
Średnie indywidualne wyniki histologiczne
Ramy czasowe: Miesiąc 36
Stłuszczenie: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Zapalenie zrazikowe: 0 = brak ognisk 1 = <2 ogniska/200x; 2 = 2-4 ogniska/200x, 3 = >4 ogniska/200x. Balonowanie hepatocytów: 0 = Brak; 1 = kilka komórek balonowych; 2 = Wiele komórek/wyraźne balonowanie. Zwłóknienie: 0 = Brak; 1 = Perisinusoidalny lub okołowrotny; 2 = Perisinusoidalny i portalowy/periportalny; 3 = Zwłóknienie pomostowe, 4 = Marskość wątroby
Miesiąc 36
Transaminazy wątrobowe (AST i ALT).
Ramy czasowe: 18 i 36 miesięcy
18 i 36 miesięcy
Tłuszcz wątrobowy metodą rezonansu magnetycznego i spektroskopii (MRS).
Ramy czasowe: 18 miesięcy
Zawartość tłuszczu w wątrobie obliczono jako frakcję tłuszczu: 100*(pole pod krzywą [AUC] piku tłuszczu / [AUC piku tłuszczu + AUC piku wody]).
18 miesięcy
Homeostatyczny model oceny insulinooporności (HOMA-IR)
Ramy czasowe: 18 i 36 miesięcy
Homeostatyczny model oceny insulinooporności (HOMA-IR) to metoda oceny insulinooporności (IR) na podstawie podstawowej glukozy w osoczu na czczo (FPG) i insuliny w osoczu na czczo (FPI). Jest obliczany jako (FPG x FPI)/405.
18 i 36 miesięcy
Wrażliwość wątroby na insulinę
Ramy czasowe: 18 miesięcy
Tłumienie endogennej produkcji glukozy (Supp EGP) przez małą dawkę insuliny (tj. procent redukcji EGP przy wlewie małej dawki insuliny w porównaniu ze stanem wyjściowym). Zostało to obliczone jako: 100*((EGP bez insuliny - EGP z infuzją insuliny)/EGP bez insuliny). Wszystkie pomiary uzyskuje się w tym samym punkcie czasowym podczas euglikemicznej klamry insulinowej.
18 miesięcy
Wrażliwość tkanki tłuszczowej na insulinę
Ramy czasowe: 18 miesięcy
Tłumienie wolnych kwasów tłuszczowych przez małą dawkę insuliny (tj. procent redukcji wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu przy wlewie małej dawki insuliny w porównaniu ze stanem wyjściowym). Zostało to obliczone jako: 100*((WKT w osoczu bez insuliny - WKT w osoczu z wlewem insuliny)/WKT w osoczu bez insuliny). Wszystkie pomiary uzyskuje się w tym samym punkcie czasowym podczas euglikemicznej klamry insulinowej.
18 miesięcy
Wrażliwość mięśni szkieletowych na insulinę
Ramy czasowe: 18 miesięcy
Szybkość zanikania glukozy (Rd) podczas wlewu dużej dawki insuliny. Szybkość zaniku glukozy w osoczu obliczono stosując równanie stanu nieustalonego Steele'a.
18 miesięcy
Wskaźnik masy ciała (BMI)
Ramy czasowe: Miesiące 18 i 36
Miesiące 18 i 36
Całkowita tkanka tłuszczowa
Ramy czasowe: Miesiące 18
Całkowita zawartość tkanki tłuszczowej mierzona za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA)
Miesiące 18
Biomarkery osocza istotne dla zapalenia wątroby, apoptozy i zwłóknienia (adiponektyna).
Ramy czasowe: 18 i 36 miesięcy
18 i 36 miesięcy
Biomarkery osocza istotne dla zapalenia wątroby, apoptozy i zwłóknienia (CK-18).
Ramy czasowe: 18 i 36 miesięcy
18 i 36 miesięcy
Zapobieganie wystąpieniu T2DM i/lub odwróceniu IFG/IGT do NGT u osób bez cukrzycy.
Ramy czasowe: 18 miesięcy
Liczba pacjentów, u których rozwinęła się T2DM i liczba pacjentów z regresją do NGT wśród pacjentów ze stanem przedcukrzycowym (IFG/IGT).
18 miesięcy
Złamania osteoporotyczne
Ramy czasowe: 18 i 36 miesięcy
Liczba pacjentów ze złamaniami osteoporotycznymi
18 i 36 miesięcy
Molekularne szlaki sygnalizacji glukozy i lipidów w wątrobie; Drogi zapalne; Stres oksydacyjny; Inny.
Ramy czasowe: W 18 (druga biopsja wątroby) i 36 (trzecia biopsja wątroby) miesięcy.
W 18 (druga biopsja wątroby) i 36 (trzecia biopsja wątroby) miesięcy.
Gęstość mineralna kości
Ramy czasowe: 18 i 36 miesięcy
Gęstość mineralna kości mierzona na poziomie kręgosłupa, szyjki kości udowej, biodra i nadgarstka metodą DXA.
18 i 36 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

University of Florida

Współpracownicy

The University of Texas at San Antonio

Śledczy

  • Główny śledczy: Kenneth Cusi, M.D., University of Florida

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 grudnia 2008

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 grudnia 2014

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 grudnia 2014

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

12 października 2009

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

13 października 2009

Pierwszy wysłany (Oszacować)

14 października 2009

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

5 kwietnia 2017

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

20 lutego 2017

Ostatnia weryfikacja

1 lutego 2017

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • HSC20070654

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj