難治性疾患を伴う慢性リンパ性白血病（CLL）に対するダサチニブの併用 (D'ACCORD)
化学療法抵抗性疾患を有する慢性リンパ性白血病患者に対するダサチニブの併用
化学療法不応性 CLL 患者の予後は不良です。 CLL における化学療法耐性の発現には、2 つの独立したメカニズムが関与していると考えられています。 1 つ目は、アポトーシス促進調節因子と抗アポトーシス調節因子の間のバランスの変化です。 2 番目のメカニズムは、p53 応答の機能不全を引き起こす後天的変異に基づいています。 最近の研究では、チロシンキナーゼ阻害剤ダサチニブがプリン類似体およびアルキル化剤の両方と相乗的に作用することが示されています。 また、ダサチニブには、CLL 細胞のアポトーシスのバランスを回復する能力があります。
仮説: ダサチニブは化学療法抵抗性の CLL 患者において臨床的に効果があり、プリン類似体であるフルダラビンと相乗的に作用すると考えられます。
調査の概要
詳細な説明
慢性リンパ性白血病 (CLL) は、西側諸国で最も一般的な白血病です。 この病気は主に高齢者が罹患します。 現時点では根治療法はありません。 大多数の患者は最初は化学療法に反応しますが、最終的にはほとんどの患者が薬剤耐性を発症します。 化学療法抵抗性疾患の患者の予後は非常に不良で、全生存期間は約 10 か月です。 これらの患者に対する標準治療は現在存在しません。 モノクローナル抗体アレムツズマブによる治療が試みられる可能性がありますが、この薬剤の毒性は特に複数サイクルの化学療法後に高くなります。 同種幹細胞移植はこの状況ではまだ実験的であると考えられており、少数の患者にしか利用できません。
化学耐性疾患の発症は、アポトーシス制御分子のバランスの乱れと高度に相関しており、その結果、アポトーシス刺激に対する感受性が低下します。 チロシンキナーゼ阻害剤ダサチニブ (Sprycel®) は、慢性骨髄性白血病 (CML) の治療に使用されて成功しています。 この形態の慢性白血病は、アポトーシス制御遺伝子間のバランスの乱れも特徴ですが、これはチロシンキナーゼ阻害剤によって回復できます。 最近の研究では、CLLにおいてもダサチニブがアポトーシスのバランスを回復する可能性があることが示されています。 この臨床研究では、ダサチニブが化学療法抵抗性CLLの治療に有効な薬剤であるかどうか、またダサチニブによる治療が化学療法剤に対する感受性を回復するかどうかを調査します。
研究の目的:
主要な：
フルダラビン抵抗性CLL患者におけるダサチニブ単独療法またはダサチニブ/フルダラビン併用療法の奏効率と奏効の質を判定すること
二次 この治療アプローチの全体的な安全性プロファイルを評価すること 無イベント生存期間を評価すること（すなわち、 登録から導入失敗、進行、再発、死亡のいずれか早い方までの時間）、無進行生存期間（すなわち、 登録から疾患の進行、再発、または CLL による死亡までの時間（いずれか早い方）および無病生存期間（すなわち、 CR から再発までの時間）アポトーシス調節遺伝子の発現プロファイルに対するダサチニブの影響を評価するため。
ダサチニブが他の免疫化学療法剤と相乗的に作用するかどうかを共培養実験により判定する。
研究デザイン:
前向き多施設臨床試験
調査対象母集団：
治療が必要でフルダラビン不応性のCLL患者、年齢18～80歳
介入：
患者は1日100mgのダサチニブ単独療法で治療されます。 4週間後に患者は再評価されます。 部分奏効未満の患者には、ダサチニブに加えてフルダラビン（経口40mg/日を3日間、q28）が投与される。 フルダラビンを 2 サイクル投与した後、反応が評価されます。 ダサチニブとフルダラビンを2サイクル併用した後に疾患が進行した場合、患者は研究を中止することになる。 他のすべての患者は、毎日のダサチニブ治療と組み合わせて、さらに4サイクルのフルダラビンで治療されます。 最初の 28 日後に単剤療法を受け、進行性疾患を発症した患者は、併用療法に「クロスオーバー」します。
主な研究パラメータ/研究の結果:
-- 32 週間での臨床反応率と質 (CR、PR)
-完全寛解の場合: 最小限の残存病状
二次:
- 臨床的に重大な有害事象の発生率によって決定される全体的な安全性プロファイル。
- イベントのない生存 (すなわち、 登録から導入失敗、進行、再発、死亡のいずれか早い方までの時間）、無進行生存期間（すなわち、 登録から疾患の進行、再発、または CLL による死亡までの時間（いずれか早い方）および無病生存期間（すなわち、 CRから再発までの時間）
ダサチニブ処理細胞の広範な（機能的）インビトロ研究が以下のように実施されます。
- mRNA レベル (MLPA) およびタンパク質レベル (ウェスタンブロット) でのアポトーシス制御遺伝子の発現プロファイル
- さまざまな化学療法薬および免疫療法薬を用いたダサチニブ治療の in vitro 相乗効果の研究
参加、利益、およびグループの関連性に関連する負担とリスクの性質と程度（該当する場合）：
治療中の患者のモニタリングおよび追跡調査は、CLL 患者の治療における標準手順に従って行われます。 これは、定期的な身体検査（登録から治療終了まで7回、追跡期間中3か月ごと）、血液サンプル分析（登録から治療終了まで9回、追跡期間中3か月ごと）を意味します。 、骨髄検査（登録から治療終了まで2回）、CTスキャン（登録から治療終了まで4回）。 さらに、研究の開始時に心電図が実行されます。
ダサチニブの血液学的副作用は血球減少症です。 特に白血球と血小板の減少が報告されています。 ほとんどの場合、血球減少症は用量調整によって制御できます。 肝臓の一時的な炎症が発生する可能性がありますが (患者の 3% 未満)、ほとんどの場合、用量を調整することで回復します。 その他に報告されている副作用のほとんどは、吐き気、筋肉のけいれん、関節痛、頭痛、体液貯留（胸水を含む）、体重増加です。 副作用のほとんどは、用量を調整することでうまく対処できます。
この研究だけの用量でのフルダラビンの副作用は、一時的な血球減少、吐き気、嘔吐、下痢、粘膜炎、肝機能異常、発熱、発疹、結膜炎、めまいです。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Groningen、オランダ、9713 GZ
- 募集
- University Medical Center Groningen
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コンタクト：
- Simon MG Daenen, MD, PhD
- 電話番号：+31-50 3616161
- メール：s.m.g.j.daenen@int.umcg.nl
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Limburg
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Maastricht、Limburg、オランダ、6229 HX
- まだ募集していません
- Maastricht University Medical Center
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コンタクト：
- Michel van Gelder, MD, PhD
- 電話番号：+31-43 - 387 6543
- メール：m.van.gelder@mumc.nl
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NH
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Amsterdam、NH、オランダ、1105 AZ
- 募集
- Academic Medical Center
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コンタクト：
- Arnon P Kater, MD, PhD
- 電話番号：+31-20-5669111
- メール：a.p.kater@amc.nl
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コンタクト：
- Marjolein Spiering, Ms
- 電話番号：+31-20-5669111
- メール：m.spiering@amc.nl
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ZH
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Rotterdam、ZH、オランダ、3015 CE
- 募集
- Erasmus MC-Daniel den Hoed Cancer Center
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コンタクト：
- Jeanette K Doorduijn, MD, PhD
- 電話番号：+31-10 7040704
- メール：j.doorduijn@erasmusmc.nl
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- CLL は IWCLL 作業部会の基準に従って確認されました。
- IWCLL ガイドラインに従った治療の適応があるビネー ステージ A または B、ビネー C および
- フルダラビン難治性。再発（治療の適応の有無にかかわらず、フルダラビンを含む化学（免疫）療法後6か月以内の疾患の再発または進行のあらゆる兆候）と定義されます。
- 年齢は 18 歳から 80 歳まで。
- WHOパフォーマンスステータス ≤ 2;
- 強度を下げた迅速な同種造血幹細胞移植の可能性はない。
- 研究に参加する前に少なくとも4週間は治療を受けていない。
- 妊娠検査薬が陰性;
- 書面によるインフォームドコンセント。
除外基準:
- リヒターの変容。
- CLLによるCNS関与の疑いまたは文書化。
- 骨髄浸潤が原因ではないグレード 3 の血球減少症
- 毒性のリスクを高める可能性のある以下のような病状を併発している場合:
- あらゆるグレードの胸水または心膜液
- 以下を含む心臓の症状:
- （6か月以内）制御不能な狭心症、うっ血性心不全、または心筋梗塞
- 先天性QT延長症候群と診断されました
- 臨床的に重大な心室不整脈（心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワントなど）の病歴
- エントリー前の心電図での QTc 間隔の延長 (> 450 ミリ秒)
- ダサチニブ投与前に改善できない場合、低カリウム血症または低マグネシウム血症を患っている対象。
- 重度の肺機能不全 (CTCAE グレード III ～ IV)。
- 活動性B型肝炎感染症。
- CLLとは無関係の重大な出血性疾患の病歴。以下を含む：
- 先天性出血性疾患と診断されている（フォン・ヴィレブランド病など）
- 1年以内に後天性出血性疾患と診断された（例、後天性抗第VIII因子抗体）
- 進行中または最近（3か月以内）の重大な胃腸出血
- 既知のHIV陽性者
- 臨床的に重大な自己免疫性溶血性貧血 (AIHA)
- 重度の神経疾患または精神疾患。
- 重大な肝機能障害（総ビリルビン < ULN の 2.0 倍、肝酵素（AST、ALT ） ≤ ULN の 2.5 倍）、白血病浸潤が原因の場合を除く。
- 重大な腎機能障害（補水後の血清クレアチニンが150 uM/Lを超える）。
- -過去5年間の活動性悪性腫瘍の病歴。ただし、皮膚の基底癌またはステージ0の子宮頸癌を除く。
- CYP3A4 誘導剤または阻害剤、または QTc 延長剤* の併用。
- 活発な制御されていない感染症。
- 研究計画書およびフォローアップスケジュールの順守を妨げる可能性のある心理的、家族的、社会学的および地理的条件。
- 効果的な避妊法を使用していない生殖能力のある女性患者。
以下の薬剤は除外対象として考慮する必要があります。
- トルサード・ド・ポワントを引き起こすリスクがあると一般に認められているカテゴリー I の薬剤には以下が含まれます: (患者はダサチニブ開始の 7 日前に薬剤を中止しなければなりません) キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド・アミオダロン、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド エリスロマイシン、クラリスロマイシン クロルプロマジン、ハロペリドール、メソリダジン、チオリダジン、ピモジド、ジプラシドン、シサプリド、ベプリジル、ドロペリドール、メタドン、ヒ素、クロロキン、ドンペリドン、ハロファントリン、レボメタジル、ペンタミジン、スパルフロキサシン、リドフラジン。
- H2 ブロッカーまたはプロトンポンプ阻害剤とダサチニブの併用は推奨されません。 ダサチニブ療法を受けている患者では、H2 ブロッカーまたはプロトンポンプ阻害剤の代わりに制酸薬の使用を考慮する必要があります。 制酸剤治療が必要な場合は、ダサチニブ投与の少なくとも2時間前または2時間後に制酸剤を投与する必要があります。 患者は禁止されている CYP3A4 を受けていない可能性があります
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ダサチニブ
患者は1日100mgのダサチニブ単独療法で治療されます。
4週間後に患者は再評価されます。
部分奏効未満の患者には、ダサチニブに加えてフルダラビン（経口40mg/日を3日間、q28）が投与される。
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化学療法抵抗性のCLL患者は、1日100mgのダサチニブ単独療法で治療されます。4週間時点で部分奏効未満の患者には、ダサチニブに加えてフルダラビン（経口40mg/日を3日間、q28）が最大6サイクル投与されます。
少なくとも部分奏効のある患者は、ダサチニブ単独療法を継続します。
最初の 28 日後に単剤療法を受け、進行性疾患を発症した患者は、併用療法に「クロスオーバー」します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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応答率と応答品質
時間枠：ダサチニブ単独療法の32週間後、またはフルダラビンとダサチニブの併用療法6サイクル後
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ダサチニブ単独療法の32週間後、またはフルダラビンとダサチニブの併用療法6サイクル後
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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これらの治療アプローチの全体的な安全性プロファイル、無イベント生存期間、無増悪生存期間、再発または死亡、無病生存期間
時間枠：3年
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3年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Arnon P kater, MD, PhD、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- 主任研究者：Marinus HJ van Oers, MD, PhD、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
出版物と役立つリンク
便利なリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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