Dasatinibiyhdistelmä krooniseen lymfosyyttiseen leukemiaan (CLL) ja tulenkestävään sairauteen (D'ACCORD)

Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) on yleisin leukemia länsimaissa. Sairaus vaikuttaa lähinnä vanhuksiin. Tällä hetkellä parantavaa hoitoa ei ole saatavilla. Vaikka suurin osa potilaista reagoi aluksi kemoterapiaan, useimmille potilaille kehittyy lopulta lääkeresistenssi. Ennuste potilailla, joilla on kemoterapiaresistentti sairaus, on erittäin huono, sillä kokonaiseloonjäämisaika on noin 10 kuukautta. Näille potilaille ei tällä hetkellä ole olemassa standardihoitoa. Hoitoa monoklonaalisella vasta-aineella alemtutsumabilla voitaisiin kokeilla, mutta tämän lääkkeen toksisuus on korkea etenkin useiden kemoterapiajaksojen jälkeen. Allogeeninen kantasolusiirto katsotaan edelleen kokeelliseksi tässä ympäristössä, ja se on saatavilla vain pienelle osalle potilaista.

Kemoresistentin sairauden kehittyminen korreloi voimakkaasti apoptoosia säätelevien molekyylien häiriintyneen tasapainon kanssa, mikä johtaa herkkyyden vähenemiseen apoptoottisille ärsykkeille. Tyrosiinikinaasi-inhibiittoria dasatinibia (Sprycel®) käytetään menestyksekkäästi kroonisen myelooisen leukemian (CML) hoidossa. Tälle kroonisen leukemian muodolle on ominaista myös häiriintynyt tasapaino apoptoosia säätelevien geenien välillä, joka voidaan palauttaa tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden avulla. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että myös CLL:ssä dasatinibillä on potentiaalia palauttaa apoptoottinen tasapaino. Tässä kliinisessä tutkimuksessa tutkimme, onko dasatinibi tehokas lääke kemoresistentin CLL:n hoidossa ja palauttaako dasatinibihoito herkkyyden kemoterapeuttisille aineille.

Tutkimuksen tavoite:

Ensisijainen:

Dasatinibimonoterapian tai dasatinibi/fludarabiini-yhdistelmän vastenopeuden ja vasteen laadun määrittäminen fludarabiinille refraktaarisilla CLL-potilailla

Toissijainen Arvioida tämän hoitomenetelmän yleistä turvallisuusprofiilia Arvioida tapahtumatonta eloonjäämistä (ts. aika rekisteröinnistä induktion epäonnistumiseen, etenemiseen, uusiutumiseen tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin), etenemisvapaa eloonjääminen (ts. aika rekisteröinnistä taudin etenemiseen, uusiutumiseen tai CLL:stä johtuvaan kuolemaan sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin) ja taudista vapaa eloonjääminen (ts. aika CR:stä uusiutumiseen) Arvioida dasatinibin vaikutusta apoptoosia säätelevien geenien ilmentymisprofiiliin.

Sen määrittämiseksi, toimiiko dasatinibi synergistisesti muiden immunokemoterapeuttisten aineiden kanssa yhteisviljelykokeiden avulla.

Opintojen suunnittelu:

Prospektiivinen, monikeskuskliininen tutkimus

Tutkimuspopulaatio:

Hoitoa tarvitsevat KLL-potilaat JA fludarabiiniresistentti, 18-80-vuotiaat mukaan lukien

Interventio:

Potilaita hoidetaan dasatinibimonoterapialla 100 mg päivässä. Neljän viikon kuluttua potilaat arvioidaan uudelleen. Potilaat, joiden vaste on vähemmän kuin osittainen, saavat fludarabiinia (suun kautta 40 mg/vrk 3 päivän ajan 28 kertaa) dasatinibin lisäksi. Kahden fludarabiinisyklin jälkeen vasteet arvioidaan. Jos sairaus etenee kahden fludarabiinin ja dasatinibin yhdistelmähoidon jälkeen, potilaat lopettavat tutkimuksen. Kaikkia muita potilaita hoidetaan vielä neljällä fludarabiinisyklillä yhdessä päivittäisen dasatinibihoidon kanssa. Potilaat, jotka saavat monoterapiaa ensimmäisten 28 päivän jälkeen ja joille kehittyy etenevä sairaus, siirtyvät yhdistelmähoitoon.

Tutkimuksen ensisijaiset parametrit/tutkimuksen tulos:

-- Kliininen vasteprosentti ja laatu (CR, PR) 32 viikon kohdalla

- Täydellisten vasteiden tapauksessa: minimaalinen jäännössairaustila

Toissijainen:

• Yleinen turvallisuusprofiili kliinisesti merkittävien haittatapahtumien ilmaantuvuuden perusteella.
• Tapahtumavapaa selviytyminen (esim. aika rekisteröinnistä induktion epäonnistumiseen, etenemiseen, uusiutumiseen tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin), etenemisvapaa eloonjääminen (ts. aika rekisteröinnistä taudin etenemiseen, uusiutumiseen tai CLL:stä johtuvaan kuolemaan sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin) ja taudista vapaa eloonjääminen (ts. aika CR:stä uusiutumiseen)

Dasatinibillä käsitellyistä soluista suoritetaan laajat (toiminnalliset) in vitro -tutkimukset:

• Apoptoosia säätelevien geenien ilmentymisprofiili mRNA-tasolla (MLPA) ja proteiinitasolla (Western blot)
• Tutki dasatinibihoidon synergiaa in vitro eri kemoterapeuttisten ja immunoterapeuttisten lääkkeiden kanssa

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmäsuhteeseen liittyvien rasitteiden ja riskien luonne ja laajuus (tarvittaessa):

Potilaiden seuranta hoidon ja seurannan aikana tapahtuu KLL-potilaiden hoidon standardimenetelmien mukaisesti. Tämä tarkoittaa säännöllistä fyysistä tarkastusta (7 kertaa rekisteröinnistä hoidon loppuun; 3 kuukauden välein seurannan aikana), verinäyteanalyysiä (9 kertaa rekisteröinnistä hoidon päättymiseen; 3 kuukauden välein seurannan aikana) , luuydinanalyysi (2 kertaa rekisteröinnistä hoidon loppuun) ja CT-skannaus (4 kertaa rekisteröinnistä hoidon loppuun). Lisäksi EKG tehdään tutkimukseen tullessa.

Dasatinibin hematologisia sivuvaikutuksia ovat sytopeniat. Erityisesti leukosyyttien ja trombosyyttien laskua on raportoitu. Useimmissa tapauksissa sytopeniat voidaan hallita annosta säätämällä. Tilapäistä maksatulehdusta voi esiintyä (< 3 % potilaista), ja se on useimmissa tapauksissa korjattavissa annosta muuttamalla. Useimmat muut raportoidut haittavaikutukset ovat pahoinvointi, lihaskrampit, nivelkipu, päänsärky, nesteen kertyminen (mukaan lukien keuhkopussin effuusio) ja painonnousu. Suurin osa sivuvaikutuksista voidaan hallita onnistuneesti annosta säätämällä.

Fludarabiinin annoksen sivuvaikutuksia vain tässä tutkimuksessa ovat tilapäiset sytopeniat, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, mukosiitti, maksan toimintahäiriöt, kuume, ihottuma, sidekalvotulehdus ja huimaus.