Combinación de dasatinib para la leucemia linfocítica crónica (LLC) con enfermedad refractaria (D'ACCORD)

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la leucemia más común en el mundo occidental. La enfermedad afecta principalmente a los ancianos. En la actualidad no existe una terapia curativa disponible. Aunque la mayoría de los pacientes inicialmente responden a la quimioterapia, la mayoría de los pacientes eventualmente desarrollan resistencia a los medicamentos. El pronóstico para los pacientes con enfermedad resistente a la quimioterapia es muy malo, con una supervivencia global de aproximadamente 10 meses. Actualmente no existe una terapia estándar para estos pacientes. Se podría intentar el tratamiento con el anticuerpo monoclonal alemtuzumab, sin embargo, la toxicidad de este fármaco es alta, especialmente después de múltiples ciclos de quimioterapia. El trasplante alogénico de células madre todavía se considera experimental en este entorno y solo está disponible para una minoría de pacientes.

El desarrollo de la enfermedad quimiorresistente está altamente correlacionado con un equilibrio alterado de las moléculas reguladoras de la apoptosis, lo que resulta en una disminución de la sensibilidad a los estímulos apoptóticos. El inhibidor de la tirosina quinasa dasatinib (Sprycel®) se está utilizando con éxito en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). Esta forma de leucemia crónica también se caracteriza por un equilibrio alterado entre los genes que regulan la apoptosis, que puede restaurarse con inhibidores de la tirosina quinasa. Estudios recientes indican que también en la LLC, dasatinib tiene el potencial de restablecer el equilibrio apoptótico. En este estudio clínico investigaremos si dasatinib es un fármaco eficaz en el tratamiento de la CLL quimiorresistente y si el tratamiento con dasatinib restablece la sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos.

Objetivo del estudio:

Primario:

Determinar la tasa de respuesta y la calidad de la respuesta de la monoterapia con dasatinib o la combinación de dasatinib/fludarabina en pacientes con LLC refractarios a fludarabina

Secundario Para evaluar el perfil de seguridad general de este enfoque de tratamiento Para evaluar la supervivencia libre de eventos (es decir, tiempo desde el registro hasta el fracaso de la inducción, progresión, recaída o muerte, lo que ocurra primero), supervivencia libre de progresión (es decir, tiempo desde el registro hasta la progresión de la enfermedad, la recaída o la muerte por CLL, lo que ocurra primero) y la supervivencia libre de enfermedad (es decir, tiempo desde la RC hasta la recaída) Para evaluar la influencia de dasatinib en el perfil de expresión de los genes reguladores de la apoptosis.

Determinar si dasatinib actúa sinérgicamente con otros agentes inmunoquimioterapéuticos mediante experimentos de cocultivo.

Diseño del estudio:

Ensayo clínico prospectivo multicéntrico

Población de estudio:

Pacientes con CLL que necesitan tratamiento Y fludarabina refractaria, de 18 a 80 años inclusive

Intervención:

Los pacientes serán tratados con dasatinib en monoterapia 100 mg al día. A las cuatro semanas los pacientes serán reevaluados. Los pacientes con menos de una respuesta parcial recibirán fludarabina (40 mg/día por vía oral durante 3 días q28) además de dasatinib. Después de dos ciclos de fludarabina, se evaluarán las respuestas. En caso de progresión de la enfermedad después de 2 ciclos de fludarabina en combinación con dasatinib, los pacientes abandonarán el estudio. Todos los demás pacientes serán tratados con cuatro ciclos más de fludarabina en combinación con el tratamiento diario con dasatinib. Los pacientes que reciben monoterapia después de los 28 días iniciales y que desarrollan una enfermedad progresiva pasarán al tratamiento combinado.

Parámetros primarios del estudio/resultado del estudio:

-- Tasa de respuesta clínica y calidad (CR, PR) a las 32 semanas

-En caso de respuestas completas: estado de enfermedad residual mínima

Secundario:

• Perfil de seguridad general determinado por la incidencia de eventos adversos clínicamente significativos.
• Supervivencia libre de eventos (es decir, tiempo desde el registro hasta el fracaso de la inducción, progresión, recaída o muerte, lo que ocurra primero), supervivencia libre de progresión (es decir, tiempo desde el registro hasta la progresión de la enfermedad, la recaída o la muerte por CLL, lo que ocurra primero) y la supervivencia libre de enfermedad (es decir, tiempo desde RC hasta la recaída)

Se realizarán estudios extensos (funcionales) in vitro de células tratadas con dasatinib:

• Perfil de expresión de genes reguladores de la apoptosis a nivel de ARNm (MLPA) y nivel de proteína (western blot)
• Estudio de sinergia in vitro del tratamiento con dasatinib con diferentes fármacos quimioterapéuticos e inmunoterapéuticos

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo (si corresponde):

El seguimiento de los pacientes durante el tratamiento y el seguimiento se realizan de acuerdo con los procedimientos estándar en el tratamiento de pacientes con LLC. Esto significa examen físico con una frecuencia regular (7 veces desde el registro hasta el final del tratamiento; cada 3 meses durante el seguimiento), análisis de muestras de sangre (9 veces desde el registro hasta el final del tratamiento; cada 3 meses durante el seguimiento) , análisis de médula ósea (2 veces desde el registro hasta el final del tratamiento) y tomografía computarizada (4 veces desde el registro hasta el final del tratamiento). Además, se realizará un ECG al inicio del estudio.

Los efectos secundarios hematológicos de dasatinib son citopenias. Se ha informado especialmente una caída en los leucocitos y trombocitos. En la mayoría de los casos, las citopenias pueden controlarse ajustando la dosis. Puede ocurrir una inflamación temporal del hígado (< 3% de los pacientes) y en la mayoría de los casos es reversible mediante el ajuste de la dosis. La mayoría de los otros efectos secundarios informados son náuseas, calambres musculares, dolor en las articulaciones, dolor de cabeza, retención de líquidos (incluido el derrame pleural) y aumento de peso. La mayoría de los efectos secundarios se pueden controlar con éxito mediante el ajuste de la dosis.

Los efectos secundarios de fludarabina en la dosis solo en este estudio son temporalmente citopenias, náuseas, emesis, diarrea, mucositis, anomalías de la función hepática, fiebre, erupción cutánea, conjuntivitis y mareos.