Combinação de Dasatinibe para Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) com Doença Refratária (D'ACCORD)

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a leucemia mais comum no mundo ocidental. A doença afeta principalmente os idosos. Atualmente, nenhuma terapia curativa está disponível. Embora a maioria dos pacientes inicialmente responda à quimioterapia, a maioria dos pacientes eventualmente desenvolve resistência aos medicamentos. O prognóstico para pacientes com doença resistente à quimioterapia é muito ruim, com uma sobrevida global de aproximadamente 10 meses. A terapia padrão para esses pacientes atualmente não existe. O tratamento com o anticorpo monoclonal alemtuzumab pode ser tentado, no entanto, a toxicidade desta droga é alta, especialmente após múltiplos ciclos de quimioterapia. O transplante alogênico de células-tronco ainda é considerado experimental neste cenário e está disponível apenas para uma minoria de pacientes.

O desenvolvimento da doença quimiorresistente está altamente correlacionado com um equilíbrio perturbado das moléculas reguladoras da apoptose, resultando em uma diminuição da sensibilidade a estímulos apoptóticos. O inibidor de tirosina quinase dasatinib (Sprycel®) está sendo usado com sucesso no tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC). Esta forma de leucemia crônica também é caracterizada por um equilíbrio perturbado entre os genes reguladores da apoptose, que podem ser restaurados por inibidores de tirosina quinase. Estudos recentes indicam que também na LLC, o dasatinib tem o potencial de restaurar o equilíbrio apoptótico. Neste estudo clínico iremos investigar se o dasatinib é um fármaco eficaz no tratamento da LLC quimiorresistente e se o tratamento com dasatinib restaura a sensibilidade aos quimioterápicos.

Objetivo de estudo:

Primário:

Determinar a taxa de resposta e a qualidade da resposta da monoterapia com dasatinibe ou combinação dasatinibe/fludarabina em pacientes com LLC refratários à fludarabina

Secundário Para avaliar o perfil geral de segurança desta abordagem de tratamento Para avaliar a sobrevida livre de eventos (ou seja, tempo desde o registro até a falha de indução, progressão, recaída ou morte, o que ocorrer primeiro), sobrevida livre de progressão (ou seja, tempo desde o registro até a progressão da doença, recaída ou morte por LLC, o que ocorrer primeiro) e sobrevida livre de doença (ou seja, tempo de RC até a recaída) Avaliar a influência de dasatinibe no perfil de expressão de genes reguladores de apoptose.

Determinar se o dasatinibe age sinergicamente com outros agentes imunoquimioterápicos por experimentos de co-cultura.

Design de estudo:

Ensaio clínico prospectivo multicêntrico

População do estudo:

Pacientes com LLC em necessidade de tratamento E refratários à fludarabina, idade 18-80 anos inclusive

Intervenção:

Os pacientes serão tratados com dasatinibe em monoterapia 100mg ao dia. Em quatro semanas, os pacientes serão reavaliados. Os pacientes com menos de uma resposta parcial receberão fludarabina (via oral 40 mg/dia por 3 dias a cada 28 dias) além de dasatinibe. Após dois ciclos de fludarabina, as respostas serão avaliadas. Em caso de doença progressiva após 2 ciclos de fludarabina em combinação com dasatinib, os doentes sairão do estudo. Todos os outros pacientes serão tratados com mais quatro ciclos de fludarabina em combinação com tratamento diário com dasatinibe. Os pacientes que recebem monoterapia após os 28 dias iniciais e que desenvolvem doença progressiva passarão para o tratamento combinado.

Parâmetros primários do estudo/resultado do estudo:

-- Taxa e qualidade de resposta clínica (CR, PR) em 32 semanas

-Em caso de respostas completas: estado de doença residual mínimo

Secundário :

• Perfil de segurança geral conforme determinado pela incidência de eventos adversos clinicamente significativos.
• Sobrevivência livre de eventos (ou seja, tempo desde o registro até a falha de indução, progressão, recaída ou morte, o que ocorrer primeiro), sobrevida livre de progressão (ou seja, tempo desde o registro até a progressão da doença, recaída ou morte por LLC, o que ocorrer primeiro) e sobrevida livre de doença (ou seja, tempo de CR para recaída)

Serão realizados estudos in vitro extensivos (funcionais) de células tratadas com dasatinibe:

• Perfil de expressão de genes reguladores da apoptose ao nível do mRNA (MLPA) e ao nível da proteína (western blot)
• Estudo in vitro da sinergia do tratamento com dasatinibe com diferentes quimioterápicos e imunoterápicos

Natureza e extensão do ônus e riscos associados à participação, benefício e parentesco de grupo (se aplicável):

O monitoramento dos pacientes durante o tratamento e o acompanhamento estão de acordo com os procedimentos padrão no tratamento de pacientes com LLC. Isso significa exame físico com frequência regular (7 vezes desde o registro até o final do tratamento; a cada 3 meses durante o acompanhamento), análise de amostra de sangue (9 vezes desde o registro até o final do tratamento; a cada 3 meses durante o acompanhamento) , análise de medula óssea (2 vezes desde o registro até o final do tratamento) e tomografia computadorizada (4 vezes desde o registro até o final do tratamento). Além disso, um ECG será realizado na entrada do estudo.

Os efeitos colaterais hematológicos do dasatinibe são citopenias. Especialmente uma queda nos leucócitos e trombócitos foi relatada. Na maioria dos casos, as citopenias podem ser controladas pelo ajuste da dose. Uma inflamação temporária do fígado pode ocorrer (< 3% dos pacientes) e é na maioria dos casos reversível por ajuste de dose. A maioria dos outros efeitos colaterais relatados são náuseas, cãibras musculares, dores nas articulações, dor de cabeça, retenção de líquidos (incluindo derrame pleural) e ganho de peso. A maioria dos efeitos colaterais pode ser controlada com sucesso por ajuste de dose.

Os efeitos colaterais da fludarabina na dose apenas neste estudo são citopenias temporárias, náuseas, vômitos, diarreia, mucosite, anormalidades da função hepática, febre, erupção cutânea, conjuntivite e tontura.