Комбинация дазатиниба при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) с рефрактерным заболеванием (D'ACCORD)

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) является наиболее распространенным лейкозом в западном мире. Болезнь в основном поражает пожилых людей. В настоящее время лечебная терапия недоступна. Хотя большинство пациентов первоначально реагируют на химиотерапию, у большинства пациентов в конечном итоге развивается лекарственная устойчивость. Прогноз для пациентов с резистентным к химиотерапии заболеванием очень плохой, общая выживаемость составляет примерно 10 месяцев. Стандартной терапии для этих больных в настоящее время не существует. Можно попробовать лечение моноклональными антителами алемтузумабом, однако токсичность этого препарата высока, особенно после нескольких циклов химиотерапии. Аллогенная трансплантация стволовых клеток до сих пор считается экспериментальной и доступна лишь небольшому количеству пациентов.

Развитие химиорезистентного заболевания тесно связано с нарушением баланса молекул, регулирующих апоптоз, что приводит к снижению чувствительности к апоптотическим стимулам. Ингибитор тирозинкиназы дазатиниб (Sprycel®) успешно применяется при лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Для этой формы хронического лейкоза также характерно нарушение баланса между генами, регулирующими апоптоз, который может быть восстановлен ингибиторами тирозинкиназ. Недавние исследования показывают, что и при ХЛЛ дазатиниб может восстанавливать баланс апоптоза. В этом клиническом исследовании мы изучим, является ли дазатиниб эффективным препаратом для лечения химиорезистентного ХЛЛ и восстанавливает ли лечение дазатинибом чувствительность к химиотерапевтическим агентам.

Цель исследования:

Начальный:

Для определения частоты ответа и качества ответа на монотерапию дазатинибом или комбинацию дазатиниб/флударабин у пациентов с ХЛЛ, рефрактерных к флударабину.

Вторичная Оценка общего профиля безопасности данного подхода к лечению Оценка бессобытийной выживаемости (т.е. время от регистрации до индукционной неудачи, прогрессирования, рецидива или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше), выживаемость без прогрессирования (т. время от регистрации до прогрессирования заболевания, рецидива или смерти от ХЛЛ, в зависимости от того, что наступит раньше) и безрецидивная выживаемость (т. время от ПР до рецидива) Оценить влияние дазатиниба на профиль экспрессии генов, регулирующих апоптоз.

Определить, действует ли дазатиниб синергетически с другими иммунохимиотерапевтическими агентами, с помощью экспериментов по совместному культивированию.

Дизайн исследования:

Проспективное многоцентровое клиническое исследование

Исследуемая популяция:

Пациенты с ХЛЛ, нуждающиеся в лечении И рефрактерные к флударабину, в возрасте от 18 до 80 лет включительно

Вмешательство:

Пациенты будут получать монотерапию дазатинибом в дозе 100 мг в день. Через четыре недели пациенты будут повторно оценены. Пациенты с менее чем частичным ответом будут получать флударабин (перорально 40 мг/день в течение 3 дней каждые 28 дней) в дополнение к дазатинибу. После двух циклов флударабина будет оцениваться ответ. В случае прогрессирования заболевания после 2 циклов флударабина в комбинации с дазатинибом пациенты выбывают из исследования. Все остальные пациенты будут получать еще четыре цикла флударабина в сочетании с ежедневным лечением дазатинибом. Пациенты, получающие монотерапию после первых 28 дней и у которых развивается прогрессирующее заболевание, будут «переходить» на комбинированное лечение.

Первичные параметры исследования/результат исследования:

-- Частота и качество клинического ответа (ПО, ЧО) через 32 недели

-В случае полного ответа: статус минимальной остаточной болезни

Вторичный:

• Общий профиль безопасности, определяемый частотой клинически значимых нежелательных явлений.
• Бессобытийное выживание (т.е. время от регистрации до индукционной неудачи, прогрессирования, рецидива или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше), выживаемость без прогрессирования (т. время от регистрации до прогрессирования заболевания, рецидива или смерти от ХЛЛ, в зависимости от того, что наступит раньше) и безрецидивная выживаемость (т. время от CR до рецидива)

Будут проведены обширные (функциональные) исследования клеток, обработанных дазатинибом, in vitro:

• Профиль экспрессии генов, регулирующих апоптоз, на уровне мРНК (MLPA) и уровне белка (вестерн-блоттинг)
• Изучение in vitro синергизма лечения дазатинибом с различными химиотерапевтическими и иммунотерапевтическими препаратами

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, выгодой и принадлежностью к группе (если применимо):

Наблюдение за пациентами во время лечения и последующего наблюдения осуществляется в соответствии со стандартными процедурами лечения пациентов с ХЛЛ. Это означает регулярный физикальный осмотр (7 раз с момента регистрации до окончания лечения; каждые 3 месяца при последующем наблюдении), анализ крови (9 раз с момента регистрации до окончания лечения; каждые 3 месяца при последующем наблюдении). , анализ костного мозга (2 раза с момента регистрации до окончания лечения) и КТ (4 раза с момента регистрации до окончания лечения). Кроме того, при входе в исследование будет выполнена ЭКГ.

Гематологическими побочными эффектами дазатиниба являются цитопении. В частности, сообщалось о снижении лейкоцитов и тромбоцитов. В большинстве случаев цитопении можно контролировать путем коррекции дозы. Может возникнуть временное воспаление печени (< 3% пациентов), которое в большинстве случаев обратимо при коррекции дозы. Большинство других зарегистрированных побочных эффектов включают тошноту, мышечные спазмы, боль в суставах, головную боль, задержку жидкости (включая плевральный выпот) и увеличение веса. С большинством побочных эффектов можно успешно справиться путем коррекции дозы.

Побочными эффектами флударабина в дозе, указанной только в этом исследовании, являются временная цитопения, тошнота, рвота, диарея, мукозит, нарушения функции печени, лихорадка, сыпь, конъюнктивит и головокружение.