Kombinace dasatinibu pro chronickou lymfocytární leukémii (CLL) s refrakterním onemocněním (D'ACCORD)

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastější leukémií v západním světě. Onemocnění postihuje převážně seniory. V současné době není k dispozici žádná kurativní terapie. Ačkoli většina pacientů zpočátku reaguje na chemoterapii, u většiny pacientů se nakonec vyvine léková rezistence. Prognóza pacientů s onemocněním rezistentním na chemoterapii je velmi špatná s celkovým přežitím přibližně 10 měsíců. Standardní terapie pro tyto pacienty v současné době neexistuje. Bylo by možné vyzkoušet léčbu monoklonální protilátkou alemtuzumab, toxicita tohoto léku je však vysoká zejména po více cyklech chemoterapie. Alogenní transplantace kmenových buněk je v tomto prostředí stále považována za experimentální a je dostupná pouze pro menšinu pacientů.

Rozvoj chemorezistentního onemocnění vysoce koreluje s narušenou rovnováhou molekul regulujících apoptózu, což vede ke snížení citlivosti na apoptotické podněty. Inhibitor tyrozinkinázy dasatinib (Sprycel®) se úspěšně používá při léčbě chronické myeloidní leukémie (CML). Tato forma chronické leukémie je také charakterizována narušenou rovnováhou mezi geny regulujícími apoptózu, která může být obnovena inhibitory tyrosinkinázy. Nedávné studie ukazují, že také u CLL má dasatinib potenciál obnovit apoptotickou rovnováhu. V této klinické studii budeme zkoumat, zda je dasatinib účinným lékem v léčbě chemorezistentní CLL a zda léčba dasatinibem obnovuje citlivost na chemoterapeutika.

Cíl studie:

Hlavní:

Ke stanovení míry odpovědi a kvality odpovědi na monoterapii dasatinibem nebo na kombinaci dasatinib/fludarabin u pacientů s CLL refrakterní na fludarabin

Sekundární K posouzení celkového bezpečnostního profilu tohoto léčebného přístupu K posouzení přežití bez příhody (tj. doba od registrace do selhání indukce, progrese, relapsu nebo smrti, podle toho, co nastane dříve), přežití bez progrese (tj. doba od registrace do progrese onemocnění, relapsu nebo úmrtí v důsledku CLL, podle toho, co nastane dříve) a přežití bez onemocnění (tj. čas od CR do relapsu) Posoudit vliv dasatinibu na expresní profil regulačních genů apoptózy.

Stanovit, zda dasatinib působí synergicky s jinými imunochemoterapeutickými látkami pomocí experimentů s kokultivací.

Studovat design:

Prospektivní, multicentrická klinická studie

Studijní populace:

Pacienti s CLL, kteří potřebují léčbu A fludarabin refrakterní, věk 18-80 let včetně

Zásah:

Pacienti budou léčeni dasatinibem v monoterapii 100 mg denně. Po čtyřech týdnech budou pacienti přehodnoceni. Pacienti s méně než částečnou odpovědí budou kromě dasatinibu dostávat fludarabin (perorálně 40 mg/den po dobu 3 dnů q28). Po dvou cyklech fludarabinu budou vyhodnoceny odpovědi. V případě progresivního onemocnění po 2 cyklech fludarabinu v kombinaci s dasatinibem pacienti ze studie odejdou. Všichni ostatní pacienti budou léčeni dalšími čtyřmi cykly fludarabinu v kombinaci s denní léčbou dasatinibem. Pacienti, kteří dostávají monoterapii po prvních 28 dnech au kterých se rozvine progresivní onemocnění, „přejdou“ na kombinovanou léčbu.

Primární parametry studie/výsledek studie:

-- Míra a kvalita klinické odpovědi (CR, PR) ve 32. týdnu

-V případě kompletních odpovědí: stav minimální reziduální choroby

Sekundární:

• Celkový bezpečnostní profil stanovený výskytem klinicky významných nežádoucích účinků.
• Přežití bez událostí (tj. doba od registrace do selhání indukce, progrese, relapsu nebo smrti, podle toho, co nastane dříve), přežití bez progrese (tj. doba od registrace do progrese onemocnění, relapsu nebo úmrtí v důsledku CLL, podle toho, co nastane dříve) a přežití bez onemocnění (tj. doba od CR do relapsu)

Budou provedeny rozsáhlé (funkční) studie in vitro na buňkách ošetřených dasatinibem:

• Profil exprese regulačních genů apoptózy na úrovni mRNA (MLPA) a proteinové úrovni (western blot)
• Studie in vitro synergie léčby dasatinibem s různými chemoterapeutickými a imunoterapeutickými léky

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a vztahem ke skupině (pokud je to relevantní):

Sledování pacientů během léčby a sledování probíhá podle standardních postupů v léčbě pacientů s CLL. To znamená fyzikální vyšetření v pravidelné frekvenci (7krát od registrace do ukončení léčby; každé 3 měsíce během sledování), rozbor vzorku krve (9krát od registrace do ukončení léčby; každé 3 měsíce během sledování) , analýza kostní dřeně (2krát od registrace do konce léčby) a CT-scan (4krát od registrace do konce léčby). Kromě toho bude při vstupu do studie provedeno EKG.

Hematologické vedlejší účinky dasatinibu jsou cytopenie. Byl hlášen zejména pokles leukocytů a trombocytů. Ve většině případů lze cytopenie kontrolovat úpravou dávky. Může se objevit přechodný zánět jater (< 3 % pacientů) a je ve většině případů reverzibilní úpravou dávky. Většina dalších hlášených vedlejších účinků je nevolnost, svalové křeče, bolestivé klouby, bolest hlavy, zadržování tekutin (včetně pleurálního výpotku) a přibírání na váze. Většinu vedlejších účinků lze úspěšně zvládnout úpravou dávky.

Vedlejšími účinky fludarabinu v dávce právě v této studii jsou přechodné cytopenie, nauzea, zvracení, průjem, mukozitida, abnormality jaterních funkcí, horečka, vyrážka, konjunktivitida a závratě.