Dasatinib-kombination til kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) med refraktær sygdom (D'ACCORD)

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er den mest almindelige leukæmi i den vestlige verden. Sygdommen rammer for det meste ældre. På nuværende tidspunkt er der ingen helbredende terapi tilgængelig. Selv om størstedelen af ​​patienterne i starten reagerer på kemoterapi, udvikler de fleste patienter til sidst lægemiddelresistens. Prognosen for patienter med kemoterapi-resistent sygdom er meget dårlig med en samlet overlevelse på cirka 10 måneder. Standardbehandling for disse patienter eksisterer i øjeblikket ikke. Behandling med det monoklonale antistof alemtuzumab kunne prøves, men toksiciteten af ​​dette lægemiddel er høj, især efter flere cyklusser af kemoterapi. Allogen stamcelletransplantation betragtes stadig som eksperimentel i denne indstilling og er kun tilgængelig for et mindretal af patienterne.

Udviklingen af ​​kemoresistent sygdom er stærkt korreleret med en forstyrret balance af apoptoseregulerende molekyler, hvilket resulterer i et fald i følsomheden over for apoptotiske stimuli. Tyrosinkinasehæmmeren dasatinib (Sprycel®) bruges med succes i behandlingen af ​​kronisk myeloid leukæmi (CML). Denne form for kronisk leukæmi er også karakteriseret ved en forstyrret balance mellem apoptoseregulerende gener, som kan genoprettes af tyrosinkinasehæmmere. Nylige undersøgelser viser, at dasatinib også ved CLL har potentialet til at genoprette den apoptotiske balance. I dette kliniske studie vil vi undersøge, om dasatinib er et effektivt lægemiddel til behandling af kemoresistent CLL, og om behandling med dasatinib genopretter følsomheden over for kemoterapeutiske midler.

Formålet med undersøgelsen:

Primær:

For at bestemme responsraten og responskvaliteten af ​​dasatinib monoterapi eller dasatinib/fludarabin kombination hos fludarabin refraktære CLL-patienter

Sekundær At vurdere den overordnede sikkerhedsprofil af denne behandlingstilgang At vurdere hændelsesfri overlevelse (dvs. tid fra registrering til induktionssvigt, progression, tilbagefald eller død, alt efter hvad der indtræffer først), progressionsfri overlevelse (dvs. tid fra registrering til sygdomsprogression, tilbagefald eller død som følge af CLL, alt efter hvad der indtræffer først) og sygdomsfri overlevelse (dvs. tid fra CR til tilbagefald) At vurdere indflydelsen af ​​dasatinib på ekspressionsprofilen af ​​apoptoseregulerende gener.

For at bestemme om dasatinib virker synergistisk med andre immuno-kemoterapeutiske midler ved co-kultur eksperimenter.

Studere design:

Prospektivt, multicenter klinisk forsøg

Undersøgelsespopulation:

Patienter med CLL med behov for behandling OG fludarabin refraktær, alder 18-80 år inklusive

Intervention:

Patienterne vil blive behandlet med dasatinib monoterapi 100 mg dagligt. Efter fire uger vil patienterne blive revurderet. Patienter med mindre end et delvist respons vil få fludarabin (oralt 40 mg/dagligt i 3 dage q28) ud over dasatinib. Efter to cyklusser med fludarabin vil reaktionerne blive evalueret. I tilfælde af progressiv sygdom efter 2 cyklusser af fludarabin i kombination med dasatinib, vil patienterne forlade studiet. Alle andre patienter vil blive behandlet med yderligere fire cyklusser af fludarabin i kombination med daglig dasatinib-behandling. Patienter, der får monoterapi efter de første 28 dage, og som udvikler progressiv sygdom, vil "overskride" til kombinationsbehandlingen.

Primære undersøgelsesparametre/resultat af undersøgelsen:

-- Klinisk responsrate og kvalitet (CR, PR) efter 32 uger

-I tilfælde af fuldstændige svar: minimal resterende sygdomsstatus

Sekundær:

• Samlet sikkerhedsprofil som bestemt af forekomsten af ​​klinisk signifikante bivirkninger.
• Begivenhedsfri overlevelse (dvs. tid fra registrering til induktionssvigt, progression, tilbagefald eller død, alt efter hvad der indtræffer først), progressionsfri overlevelse (dvs. tid fra registrering til sygdomsprogression, tilbagefald eller død som følge af CLL, alt efter hvad der indtræffer først) og sygdomsfri overlevelse (dvs. tid fra CR til tilbagefald)

Omfattende (funktionelle) in vitro undersøgelser af dasatinib-behandlede celler vil blive udført:

• Ekspressionsprofil af apoptoseregulerende gener på mRNA-niveau (MLPA) og proteinniveau (western blot)
• Undersøg in vitro synergi af dasatinib behandling med forskellige kemoterapeutiske og immunterapeutiske lægemidler

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold (hvis relevant):

Monitoreringen af ​​patienterne under behandling og opfølgning er i overensstemmelse med standardprocedurerne i behandlingen af ​​patienter med CLL. Dette betyder fysisk undersøgelse med en regelmæssig frekvens (7 gange fra registrering til afslutning af behandlingen; hver 3. måned under opfølgningen), blodprøveanalyse (9 gange fra registrering til afslutning af behandlingen; hver 3. måned under opfølgning) , knoglemarvsanalyse (2 gange fra registrering til afslutning af behandlingen) og CT-scanning (4 gange fra registrering til afslutning af behandling). Derudover vil der blive udført et EKG ved start af undersøgelsen.

Hæmatologiske bivirkninger af dasatinib er cytopenier. Især et fald i leukocytter og trombocytter er blevet rapporteret. I de fleste tilfælde kan cytopenier kontrolleres ved dosisjustering. En midlertidig betændelse i leveren kan forekomme (< 3 % af patienterne) og er i de fleste tilfælde reversibel ved dosisjustering. De fleste andre rapporterede bivirkninger er kvalme, muskelkramper, smertefulde led, hovedpine, væskeophobning (inklusive pleural effusion) og vægtøgning. De fleste af bivirkningerne kan med succes håndteres ved dosisjustering.

Bivirkninger af fludarabin i dosen netop i denne undersøgelse er midlertidige cytopenier, kvalme, opkastning, diarré, mucositis, leverfunktionsabnormiteter, feber, udslæt, conjunctivitis og svimmelhed.