Skojarzenie dazatynibu w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) z chorobą oporną na leczenie (D'ACCORD)

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) jest najczęstszą białaczką w świecie zachodnim. Choroba dotyczy głównie osób starszych. Obecnie nie jest dostępna terapia lecznicza. Chociaż większość pacjentów początkowo reaguje na chemioterapię, u większości pacjentów ostatecznie rozwija się lekooporność. Rokowanie dla pacjentów z chorobą oporną na chemioterapię jest bardzo złe z całkowitym przeżyciem około 10 miesięcy. Obecnie nie istnieje standardowa terapia dla tych pacjentów. Można spróbować leczenia przeciwciałem monoklonalnym alemtuzumabem, jednak toksyczność tego leku jest wysoka, zwłaszcza po wielokrotnych cyklach chemioterapii. Allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych są nadal uważane za eksperymentalne w tych warunkach i są dostępne tylko dla mniejszości pacjentów.

Rozwój choroby opornej na chemioterapię jest silnie skorelowany z zaburzoną równowagą cząsteczek regulujących apoptozę, co skutkuje zmniejszeniem wrażliwości na bodźce apoptotyczne. Inhibitor kinazy tyrozynowej dazatynib (Sprycel®) jest z powodzeniem stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Ta postać przewlekłej białaczki charakteryzuje się również zaburzoną równowagą między genami regulującymi apoptozę, którą mogą przywrócić inhibitory kinazy tyrozynowej. Ostatnie badania wskazują, że również w PBL dazatynib ma potencjał przywracania równowagi apoptotycznej. W tym badaniu klinicznym zbadamy, czy dazatynib jest skutecznym lekiem w leczeniu PBL opornej na chemioterapię oraz czy leczenie dazatynibem przywraca wrażliwość na chemioterapeutyki.

Cel badania:

Podstawowy:

Określenie odsetka odpowiedzi i jakości odpowiedzi na dazatynib w monoterapii lub w skojarzeniu dazatynib/fludarabina u pacjentów z CLL opornych na fludarabinę

Wtórne Aby ocenić ogólny profil bezpieczeństwa tego podejścia terapeutycznego Aby ocenić przeżycie wolne od zdarzeń (tj. czas od rejestracji do niepowodzenia indukcji, progresji, nawrotu lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej), przeżycia wolnego od progresji (tj. czas od rejestracji do progresji choroby, nawrotu lub zgonu z powodu CLL, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) oraz przeżycia wolnego od choroby (tj. czas od CR do nawrotu) Ocena wpływu dazatynibu na profil ekspresji genów regulujących apoptozę.

Aby określić, czy dazatynib działa synergistycznie z innymi środkami immunochemioterapeutycznymi, poprzez eksperymenty na wspólnej hodowli.

Projekt badania:

Prospektywne, wieloośrodkowe badanie kliniczne

Badana populacja:

Pacjenci z PBL wymagający leczenia ORAZ oporni na fludarabinę, wiek 18-80 lat włącznie

Interwencja:

Pacjenci będą leczeni dazatynibem w dawce 100 mg na dobę w monoterapii. Po czterech tygodniach pacjenci zostaną poddani ponownej ocenie. Pacjenci z mniej niż częściową odpowiedzią otrzymają oprócz dazatynibu fludarabinę (doustnie 40 mg/dobę przez 3 dni co 28 dni). Po dwóch cyklach fludarabiny zostaną ocenione odpowiedzi. W przypadku progresji choroby po 2 cyklach fludarabiny w skojarzeniu z dasatynibem pacjenci zostaną przerwani w badaniu. Wszyscy pozostali pacjenci będą leczeni jeszcze czterema cyklami fludarabiny w połączeniu z codziennym leczeniem dazatynibem. Pacjenci otrzymujący monoterapię po pierwszych 28 dniach, u których rozwinie się postępująca choroba, „przejdą” na leczenie skojarzone.

Główne parametry badania/wynik badania:

-- Wskaźnik i jakość odpowiedzi klinicznej (CR, PR) po 32 tygodniach

-W przypadku pełnych odpowiedzi: status minimalnej choroby resztkowej

Wtórny :

• Ogólny profil bezpieczeństwa określony na podstawie częstości występowania klinicznie istotnych działań niepożądanych.
• Przetrwanie bez zdarzeń (tj. czas od rejestracji do niepowodzenia indukcji, progresji, nawrotu lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej), przeżycia wolnego od progresji (tj. czas od rejestracji do progresji choroby, nawrotu lub zgonu z powodu CLL, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) oraz przeżycia wolnego od choroby (tj. czas od CR do nawrotu)

Zostaną przeprowadzone szeroko zakrojone (funkcjonalne) badania in vitro komórek leczonych dazatynibem:

• Profil ekspresji genów regulujących apoptozę na poziomie mRNA (MLPA) i białka (western blot)
• Badanie synergii in vitro leczenia dazatynibem z różnymi lekami chemioterapeutycznymi i immunoterapeutycznymi

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą (jeśli dotyczy):

Monitorowanie pacjentów podczas leczenia i obserwacji jest zgodne ze standardowymi procedurami w leczeniu pacjentów z PBL. Oznacza to regularne badanie fizykalne (7 razy od rejestracji do zakończenia leczenia; co 3 miesiące w okresie kontrolnym), badanie krwi (9 razy od rejestracji do zakończenia leczenia; co 3 miesiące w okresie kontrolnym) , badanie szpiku kostnego (2 razy od rejestracji do zakończenia leczenia) oraz tomografię komputerową (4 razy od rejestracji do zakończenia leczenia). Ponadto na początku badania zostanie wykonane badanie EKG.

Hematologicznymi działaniami niepożądanymi dazatynibu są cytopenie. Odnotowano zwłaszcza spadek liczby leukocytów i trombocytów. W większości przypadków cytopenie można kontrolować poprzez dostosowanie dawki. Może wystąpić przejściowe zapalenie wątroby (< 3% pacjentów), które w większości przypadków jest odwracalne po dostosowaniu dawki. Większość innych zgłaszanych działań niepożądanych to nudności, skurcze mięśni, bóle stawów, ból głowy, zatrzymanie płynów (w tym wysięk opłucnowy) i zwiększenie masy ciała. Większość skutków ubocznych można z powodzeniem kontrolować poprzez dostosowanie dawki.

Działania niepożądane fludarabiny w dawce tylko w tym badaniu to przejściowe cytopenie, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej, zaburzenia czynności wątroby, gorączka, wysypka, zapalenie spojówek i zawroty głowy.