Dasatinib-Kombination bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit refraktärer Erkrankung (D'ACCORD)

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie in der westlichen Welt. Die Krankheit betrifft vor allem ältere Menschen. Derzeit ist keine heilende Therapie verfügbar. Obwohl die Mehrheit der Patienten zunächst auf eine Chemotherapie anspricht, entwickeln die meisten Patienten schließlich eine Arzneimittelresistenz. Die Prognose für Patienten mit chemotherapieresistenter Erkrankung ist mit einer Gesamtüberlebenszeit von etwa 10 Monaten sehr schlecht. Eine Standardtherapie für diese Patienten gibt es derzeit nicht. Eine Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper Alemtuzumab könnte versucht werden, allerdings ist die Toxizität dieses Arzneimittels hoch, insbesondere nach mehreren Chemotherapiezyklen. Die allogene Stammzelltransplantation gilt in diesem Zusammenhang noch als experimentell und steht nur einer Minderheit der Patienten zur Verfügung.

Die Entwicklung einer chemoresistenten Erkrankung hängt stark mit einem gestörten Gleichgewicht der Apoptose-regulierenden Moleküle zusammen, was zu einer Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber apoptotischen Reizen führt. Der Tyrosinkinaseinhibitor Dasatinib (Sprycel®) wird erfolgreich zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) eingesetzt. Auch diese Form der chronischen Leukämie ist durch ein gestörtes Gleichgewicht zwischen Apoptose-regulierenden Genen gekennzeichnet, das durch Tyrosinkinase-Inhibitoren wiederhergestellt werden kann. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Dasatinib auch bei CLL das Potenzial hat, das apoptotische Gleichgewicht wiederherzustellen. In dieser klinischen Studie werden wir untersuchen, ob Dasatinib ein wirksames Medikament zur Behandlung von chemoresistenter CLL ist und ob die Behandlung mit Dasatinib die Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapeutika wiederherstellt.

Ziel der Studie:

Primär:

Bestimmung der Ansprechrate und Ansprechqualität einer Dasatinib-Monotherapie oder einer Dasatinib/Fludarabin-Kombination bei Fludarabin-refraktären CLL-Patienten

Sekundär Zur Beurteilung des Gesamtsicherheitsprofils dieses Behandlungsansatzes Zur Beurteilung des ereignisfreien Überlebens (d. h. Zeit von der Registrierung bis zum Induktionsversagen, Progression, Rückfall oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt), progressionsfreies Überleben (d. h. Zeit von der Registrierung bis zum Fortschreiten der Krankheit, Rückfall oder Tod aufgrund von CLL, je nachdem, was zuerst eintritt) und krankheitsfreies Überleben (d. h. Zeit von der CR bis zum Rückfall) Zur Beurteilung des Einflusses von Dasatinib auf das Expressionsprofil von Apoptose-regulatorischen Genen.

Um festzustellen, ob Dasatinib synergistisch mit anderen Immunchemotherapeutika wirkt, durch Co-Kultur-Experimente.

Studiendesign:

Prospektive, multizentrische klinische Studie

Studienpopulation:

Patienten mit behandlungsbedürftiger CLL UND refraktärem Fludarabin im Alter von 18 bis einschließlich 80 Jahren

Intervention:

Die Patienten werden täglich mit einer Dasatinib-Monotherapie von 100 mg behandelt. Nach vier Wochen werden die Patienten erneut untersucht. Patienten mit weniger als einer teilweisen Remission erhalten zusätzlich zu Dasatinib Fludarabin (oral 40 mg/Tag für 3 Tage q28). Nach zwei Zyklen Fludarabin werden die Reaktionen ausgewertet. Im Falle einer fortschreitenden Erkrankung nach 2 Zyklen Fludarabin in Kombination mit Dasatinib brechen die Patienten die Studie ab. Alle anderen Patienten werden mit vier weiteren Zyklen Fludarabin in Kombination mit der täglichen Dasatinib-Behandlung behandelt. Patienten, die nach den ersten 28 Tagen eine Monotherapie erhalten und eine fortschreitende Erkrankung entwickeln, werden auf die Kombinationsbehandlung umsteigen.

Primäre Studienparameter/Ergebnis der Studie:

– Klinische Ansprechrate und Qualität (CR, PR) nach 32 Wochen

-Bei vollständigem Ansprechen: minimaler Resterkrankungsstatus

Sekundär:

• Gesamtsicherheitsprofil, bestimmt durch die Häufigkeit klinisch signifikanter unerwünschter Ereignisse.
• Ereignisfreies Überleben (d. h. Zeit von der Registrierung bis zum Induktionsversagen, Progression, Rückfall oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt), progressionsfreies Überleben (d. h. Zeit von der Registrierung bis zum Fortschreiten der Krankheit, Rückfall oder Tod aufgrund von CLL, je nachdem, was zuerst eintritt) und krankheitsfreies Überleben (d. h. Zeit von der CR bis zum Rückfall)

Es werden umfangreiche (funktionelle) In-vitro-Studien an mit Dasatinib behandelten Zellen durchgeführt:

• Expressionsprofil von Apoptose-regulatorischen Genen auf mRNA-Ebene (MLPA) und Proteinebene (Western Blot)
• Untersuchen Sie die In-vitro-Synergie der Dasatinib-Behandlung mit verschiedenen Chemotherapeutika und Immuntherapeutika

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit (falls zutreffend):

Die Überwachung der Patienten während der Behandlung und Nachsorge erfolgt gemäß den Standardverfahren bei der Behandlung von Patienten mit CLL. Dies bedeutet eine körperliche Untersuchung in regelmäßigen Abständen (7-mal von der Registrierung bis zum Ende der Behandlung; alle 3 Monate während der Nachuntersuchung), eine Blutprobenanalyse (9-mal von der Registrierung bis zum Ende der Behandlung; alle 3 Monate während der Nachuntersuchung). , Knochenmarkanalyse (2 Mal von der Registrierung bis zum Ende der Behandlung) und CT-Scan (4 Mal von der Registrierung bis zum Ende der Behandlung). Darüber hinaus wird bei Studienbeginn ein EKG durchgeführt.

Hämatologische Nebenwirkungen von Dasatinib sind Zytopenien. Insbesondere wurde über einen Abfall der Leukozyten und Thrombozyten berichtet. In den meisten Fällen können Zytopenien durch Dosisanpassung kontrolliert werden. Eine vorübergehende Leberentzündung kann auftreten (< 3 % der Patienten) und ist in den meisten Fällen durch Dosisanpassung reversibel. Die meisten anderen berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Muskelkrämpfe, Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen, Flüssigkeitsansammlung (einschließlich Pleuraerguss) und Gewichtszunahme. Die meisten Nebenwirkungen können durch eine Dosisanpassung erfolgreich behandelt werden.

Nebenwirkungen von Fludarabin in der in dieser Studie verwendeten Dosis sind vorübergehende Zytopenien, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Mukositis, Leberfunktionsstörungen, Fieber, Hautausschlag, Bindehautentzündung und Schwindel.