불응성 질환을 동반한 만성 림프구성 백혈병(CLL)에 대한 다사티닙 병용 (D'ACCORD)
만성림프구성백혈병 항암치료 불응성 질환 환자에 대한 다사티닙 병용요법
화학 불응성 CLL 환자는 예후가 좋지 않습니다. 2개의 독립적인 메커니즘이 CLL에서 화학내성의 발달에 기인합니다. 첫 번째는 pro- 및 anti-apoptotic 조절기 사이의 균형 변화입니다. 두 번째 메커니즘은 기능 장애 p53 반응을 초래하는 획득된 돌연변이를 기반으로 합니다. 최근 연구에 따르면 티로신 키나제 억제제인 다사티닙은 퓨린 유사체 및 알킬화제와 상승적으로 작용합니다. 또한 dasatinib은 CLL 세포의 세포사멸 균형을 회복시키는 효능이 있습니다.
가설: 다사티닙은 화학 불응성 CLL 환자에서 임상적으로 활성이 있을 것이며 퓨린 유사체 플루다라빈과 시너지 효과를 낼 것입니다.
연구 개요
상세 설명
만성 림프구성 백혈병(CLL)은 서구 세계에서 가장 흔한 백혈병입니다. 이 질병은 주로 노인에게 영향을 미칩니다. 현재로서는 치료 요법이 없습니다. 대부분의 환자가 처음에는 화학 요법에 반응하지만 대부분의 환자는 결국 약물 내성이 생깁니다. 화학 요법 내성 질환 환자의 예후는 전체 생존 기간이 약 10개월로 매우 나쁩니다. 이러한 환자에 대한 표준 요법은 현재 존재하지 않습니다. 단일클론항체 알렘투주맙으로 치료를 시도할 수 있지만 이 약물의 독성은 특히 여러 주기의 화학요법 후에 높습니다. 동종 줄기 세포 이식은 이 환경에서 여전히 실험적인 것으로 간주되며 소수의 환자에게만 제공됩니다.
내화학성 질환의 발달은 세포자멸사 조절 분자의 균형이 깨지는 것과 높은 상관관계가 있어 세포자멸사 자극에 대한 민감도가 감소합니다. 티로신 키나제 억제제인 다사티닙(Sprycel®)은 만성 골수성 백혈병(CML) 치료에 성공적으로 사용되고 있습니다. 이러한 형태의 만성 백혈병은 또한 티로신 키나제 억제제에 의해 회복될 수 있는 아폽토시스 조절 유전자 간의 교란된 균형을 특징으로 합니다. 최근 연구에 따르면 CLL에서도 dasatinib이 세포자살 균형을 회복할 가능성이 있습니다. 이 임상 연구에서 우리는 dasatinib이 화학저항성 CLL의 치료에 효과적인 약물인지, 그리고 dasatinib 치료가 화학요법제에 대한 감수성을 회복하는지 여부를 조사할 것입니다.
연구 목적:
주요한:
플루다라빈 불응성 CLL 환자에서 다사티닙 단독요법 또는 다사티닙/플루다라빈 병용 요법의 반응률 및 반응 품질을 결정하기 위해
2차 이 치료 접근법의 전반적인 안전성 프로필을 평가합니다. 무사고 생존(즉, 등록부터 유도 실패, 진행, 재발 또는 사망 중 먼저 발생하는 시간), 무진행 생존(즉, 등록부터 질병 진행, CLL로 인한 재발 또는 사망 중 먼저 발생한 시간) 및 무병 생존(즉, CR에서 재발까지의 시간) 세포사멸 조절 유전자의 발현 프로필에 대한 다사티닙의 영향을 평가합니다.
공동 배양 실험을 통해 다사티닙이 다른 면역화학요법제와 상승적으로 작용하는지 여부를 확인합니다.
연구 설계:
전향적, 다중 센터 임상 시험
연구 인구:
치료가 필요한 CLL 및 플루다라빈 불응성 환자(18-80세 포함)
간섭:
환자는 dasatinib 단독요법으로 매일 100mg을 투여받게 됩니다. 4주에 환자는 재평가될 것입니다. 부분 반응 미만인 환자는 dasatinib 외에 fludarabine(3일 동안 매일 40mg/일 q28)을 투여받습니다. 플루다라빈의 2주기 후, 반응이 평가될 것입니다. 2주기의 플루다라빈과 다사티닙을 병용한 진행성 질환의 경우, 환자는 연구를 중단합니다. 다른 모든 환자는 일일 dasatinib 치료와 함께 fludarabine의 4주기 추가 치료를 받게 됩니다. 초기 28일 이후에 단일 요법을 받고 진행성 질환이 발생하는 환자는 병용 요법으로 '교차'됩니다.
1차 연구 매개변수/연구 결과:
-- 32주 임상반응률 및 질(CR, PR)
- 완전관해의 경우 : 최소잔존질환 상태
중고등 학년 :
- 임상적으로 유의미한 부작용의 발생률에 의해 결정되는 전반적인 안전성 프로파일.
- 이벤트 없는 생존(예: 등록부터 유도 실패, 진행, 재발 또는 사망 중 먼저 발생하는 시간), 무진행 생존(즉, 등록부터 질병 진행, CLL로 인한 재발 또는 사망 중 먼저 발생한 시간) 및 무병 생존(즉, CR에서 재발까지의 시간)
다사티닙 처리된 세포에 대한 광범위한(기능적) 시험관 내 연구가 수행될 것입니다:
- mRNA 수준(MLPA) 및 단백질 수준(웨스턴 블롯)에서 세포사멸 조절 유전자의 발현 프로필
- 다양한 화학요법제 및 면역요법제와 다사티닙 치료의 in vitro 시너지 효과 연구
참여, 혜택 및 그룹 관련성과 관련된 부담 및 위험의 특성 및 정도(해당되는 경우):
치료 및 후속 조치 중 환자 모니터링은 CLL 환자 치료의 표준 절차에 따릅니다. 정기적인 신체검사(등록부터 치료종료까지 7회, 추적기간 3개월마다), 혈액검체분석(등록부터 치료종료까지 9회, 추적기간 3개월)을 의미한다. , 골수 분석(등록부터 치료 종료까지 2회) 및 CT 스캔(등록부터 치료 종료까지 4회). 또한 연구 시작 시 ECG를 수행합니다.
dasatinib의 혈액학적 부작용은 혈구감소증입니다. 특히 백혈구와 혈소판의 감소가 보고되었습니다. 대부분의 경우 혈구감소증은 용량 조절로 조절할 수 있습니다. 간의 일시적인 염증이 발생할 수 있으며(환자의 < 3%) 대부분의 경우 용량 조절로 가역적입니다. 대부분의 다른 보고된 부작용은 메스꺼움, 근육 경련, 관절 통증, 두통, 체액 저류(흉수 포함) 및 체중 증가입니다. 대부분의 부작용은 용량 조절을 통해 성공적으로 관리할 수 있습니다.
이 연구에서만 투여량에서의 플루다라빈의 부작용은 일시적인 혈구감소증, 메스꺼움, 구토, 설사, 점막염, 간 기능 이상, 발열, 발진, 결막염 및 현기증입니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Groningen, 네덜란드, 9713 GZ
- 모병
- University Medical Center Groningen
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연락하다:
- Simon MG Daenen, MD, PhD
- 전화번호: +31-50 3616161
- 이메일: s.m.g.j.daenen@int.umcg.nl
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Limburg
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Maastricht, Limburg, 네덜란드, 6229 HX
- 아직 모집하지 않음
- Maastricht University Medical Center
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연락하다:
- Michel van Gelder, MD, PhD
- 전화번호: +31-43 - 387 6543
- 이메일: m.van.gelder@mumc.nl
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NH
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Amsterdam, NH, 네덜란드, 1105 AZ
- 모병
- Academic Medical Center
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연락하다:
- Arnon P Kater, MD, PhD
- 전화번호: +31-20-5669111
- 이메일: a.p.kater@amc.nl
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연락하다:
- Marjolein Spiering, Ms
- 전화번호: +31-20-5669111
- 이메일: m.spiering@amc.nl
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ZH
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Rotterdam, ZH, 네덜란드, 3015 CE
- 모병
- Erasmus MC-Daniel den Hoed Cancer Center
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연락하다:
- Jeanette K Doorduijn, MD, PhD
- 전화번호: +31-10 7040704
- 이메일: j.doorduijn@erasmusmc.nl
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- CLL은 IWCLL 워킹 그룹 기준에 따라 확인되었습니다.
- IWCLL 가이드라인에 따른 치료 적응증이 있는 Binet 병기 A 또는 B, Binet C AND
- 재발로 정의되는 플루다라빈 불응성(플루다라빈 함유 화학(면역)요법 후 ≤ 6개월에 치료 적응증이 있거나 없는 질병 재발 또는 진행의 모든 징후;
- 18-80세 포함
- WHO 수행 상태 ≤ 2;
- 신속하게 감소된 강도의 동종 조혈 줄기 세포 이식 가능성 없음;
- 연구 시작 전 치료 없이 최소 4주;
- 음성 임신 테스트;
- 서면 동의서
제외 기준:
- 리히터의 변형;
- CLL에 의한 의심되거나 문서화된 CNS 관련;
- 골수 침윤에 의한 것이 아닌 3등급 혈구감소증
- 다음을 포함하여 독성 위험을 증가시킬 수 있는 동시 의학적 상태:
- 모든 등급의 흉막 또는 심낭 삼출액
- 다음을 포함한 심장 증상:
- 조절되지 않는 협심증, 울혈성 심부전 또는 심근경색(6개월 이내)
- 선천성 긴 QT 증후군 진단
- 임상적으로 의미 있는 심실 부정맥(예: 심실 빈맥, 심실 세동 또는 Torsades de pointes)의 모든 병력
- 진입 전 심전도에서 연장된 QTc 간격(> 450msec)
- 다사티닙 투여 전에 교정할 수 없는 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증이 있는 피험자;
- 중증 폐기능 장애(CTCAE 등급 III-IV);
- 활동성 B형 간염 감염;
- 다음을 포함하여 CLL과 관련이 없는 중대한 출혈 장애의 병력:
- 진단된 선천성 출혈 장애(예: 폰 빌레브란트병)
- 1년 이내에 진단된 후천성 출혈 장애(예: 후천성 항인자 VIII 항체)
- 진행 중이거나 최근(3개월 이내) 심각한 위장관 출혈
- 알려진 HIV 양성
- 임상적으로 중요한 자가 면역 용혈성 빈혈(AIHA)
- 중증 신경계 또는 정신 질환;
- 백혈병 침윤에 의해 유발된 경우를 제외하고 상당한 간 기능 장애(총 빌리루빈 < 2.0배 ULN; 간 효소(AST, ALT) ≤ 2.5배 ULN);
- 상당한 신장 기능 장애(재수화 후 혈청 크레아티닌이 150 uM/L 이상);
- 피부의 기저 암종 또는 0기 자궁경부 암종을 제외하고 지난 5년 동안 활동성 악성 종양의 병력;
- CYP3A4 유도제 또는 억제제 또는 QTc 연장제*의 동시 사용;
- 능동적이고 통제되지 않는 감염;
- 연구 프로토콜 및 후속 일정의 준수를 잠재적으로 방해하는 모든 심리적, 가족적, 사회학적 및 지리적 조건
- 효과적인 피임법을 사용하지 않는 가임 여성 환자
제외를 위해 다음 약물을 고려해야 합니다.
- 다음을 포함하여 Torsades de Pointes를 유발할 위험이 있는 것으로 일반적으로 인정되는 범주 I 약물: (환자는 dasatinib을 시작하기 7일 전에 약물을 중단해야 함) , 티오리다진, 피모지드, 자이프라시돈, 시사프리드, 베프리딜, 드로페리돌, 메타돈, 비소, 클로로퀸, 돔페리돈, 할로판트린, 레보메타딜, 펜타미딘, 스파플록사신, 리도플라진.
- 다사티닙과 H2 차단제 또는 양성자 펌프 억제제의 병용은 권장되지 않습니다. 다사티닙 치료를 받는 환자에서 H2 차단제 또는 프로톤 펌프 억제제 대신 제산제 사용을 고려해야 합니다. 제산 요법이 필요한 경우, 제산 용량은 다사티닙 투여 최소 2시간 전 또는 투여 후 2시간에 투여해야 합니다. 환자는 금지된 CYP3A4를 받지 않을 수 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 다사티닙
환자는 dasatinib 단독요법으로 매일 100mg을 투여받게 됩니다.
4주에 환자는 재평가될 것입니다.
부분 반응 미만인 환자는 dasatinib 외에 fludarabine(3일 동안 매일 40mg/일 q28)을 투여받습니다.
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화학 불응성 CLL 환자는 매일 100mg의 다사티닙 단독 요법으로 치료됩니다. 4주차에 부분 반응 미만인 환자는 최대 6주기 동안 다사티닙에 추가하여 플루다라빈(3일 동안 매일 40mg/일 q28)을 투여받습니다.
적어도 부분 반응을 보인 환자는 다사티닙 단독 요법을 계속할 것입니다.
초기 28일 이후에 단일 요법을 받고 진행성 질환이 발생하는 환자는 병용 요법으로 '교차'됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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응답률 및 응답 품질
기간: 다사티닙 단독요법 32주 또는 플루다라빈과 다사티닙 병용 6주기 후
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다사티닙 단독요법 32주 또는 플루다라빈과 다사티닙 병용 6주기 후
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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이러한 치료 접근법의 전반적인 안전성 프로파일, 사건 없는 생존, 무진행 생존, 재발 또는 사망, 무병 생존
기간: 3 년
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3 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Arnon P kater, MD, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- 수석 연구원: Marinus HJ van Oers, MD, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
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