Dasatinib-kombinasjon for kronisk lymfatisk leukemi (KLL) med refraktær sykdom (D'ACCORD)

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er den vanligste leukemien i den vestlige verden. Sykdommen rammer for det meste eldre. For tiden er ingen kurativ terapi tilgjengelig. Selv om flertallet av pasientene i utgangspunktet reagerer på kjemoterapi, utvikler de fleste pasienter etter hvert medikamentresistens. Prognosen for pasienter med kjemoterapiresistent sykdom er svært dårlig med en total overlevelse på ca. 10 måneder. Standardbehandling for disse pasientene eksisterer foreløpig ikke. Behandling med det monoklonale antistoffet alemtuzumab kan prøves, men toksisiteten til dette legemidlet er høy, spesielt etter flere sykluser med kjemoterapi. Allogen stamcelletransplantasjon anses fortsatt som eksperimentell i denne innstillingen og er kun tilgjengelig for et mindretall av pasientene.

Utviklingen av kjemoresistent sykdom er sterkt korrelert med en forstyrret balanse av apoptoseregulerende molekyler, noe som resulterer i en reduksjon i følsomhet for apoptotiske stimuli. Tyrosinkinasehemmeren dasatinib (Sprycel®) brukes med suksess i behandlingen av kronisk myeloid leukemi (KML). Denne formen for kronisk leukemi er også preget av en forstyrret balanse mellom apoptoseregulerende gener, som kan gjenopprettes av tyrosinkinasehemmere. Nyere studier indikerer at dasatinib også ved CLL har potensial til å gjenopprette den apoptotiske balansen. I denne kliniske studien vil vi undersøke om dasatinib er et effektivt medikament i behandlingen av kjemoresistent KLL og om behandling med dasatinib gjenoppretter sensitiviteten for kjemoterapeutiske midler.

Målet med studien:

Hoved:

For å bestemme responsraten og responskvaliteten til dasatinib monoterapi eller dasatinib/fludarabin kombinasjon hos fludarabin refraktære CLL pasienter

Sekundær å vurdere den overordnede sikkerhetsprofilen til denne behandlingstilnærmingen For å vurdere hendelsesfri overlevelse (dvs. tid fra registrering til induksjonssvikt, progresjon, tilbakefall eller død, avhengig av hva som inntreffer først), progresjonsfri overlevelse (dvs. tid fra registrering til sykdomsprogresjon, tilbakefall eller død på grunn av CLL avhengig av hva som inntreffer først) og sykdomsfri overlevelse (dvs. tid fra CR til tilbakefall) For å vurdere påvirkning av dasatinib på ekspresjonsprofilen til apoptoseregulerende gener.

For å bestemme om dasatinib virker synergistisk med andre immuno-kjemoterapeutiske midler ved co-kultur eksperimenter.

Studere design:

Prospektiv, multisenter klinisk studie

Studiepopulasjon:

Pasienter med KLL som trenger behandling OG fludarabin refraktær, alder 18-80 år inklusive

Innblanding:

Pasienter vil bli behandlet med dasatinib monoterapi 100 mg daglig. Etter fire uker vil pasientene bli revurdert. Pasienter med mindre enn delvis respons vil få fludarabin (oralt 40 mg/daglig i 3 dager q28) i tillegg til dasatinib. Etter to sykluser med fludarabin vil responsen bli evaluert. Ved progredierende sykdom etter 2 sykluser med fludarabin i kombinasjon med dasatinib, vil pasientene avslutte studien. Alle andre pasienter vil bli behandlet med ytterligere fire sykluser med fludarabin i kombinasjon med daglig dasatinib-behandling. Pasienter som får monoterapi etter de første 28 dagene og som utvikler progressiv sykdom, vil "overgå" til kombinasjonsbehandlingen.

Primære studieparametere/resultatet av studien:

-- Klinisk responsrate og kvalitet (CR, PR) ved 32 uker

-Ved fullstendige svar: minimal gjenværende sykdomsstatus

Sekundær:

• Samlet sikkerhetsprofil som bestemt av forekomsten av klinisk signifikante bivirkninger.
• Begivenhetsfri overlevelse (dvs. tid fra registrering til induksjonssvikt, progresjon, tilbakefall eller død, avhengig av hva som inntreffer først), progresjonsfri overlevelse (dvs. tid fra registrering til sykdomsprogresjon, tilbakefall eller død på grunn av CLL avhengig av hva som inntreffer først) og sykdomsfri overlevelse (dvs. tid fra CR til tilbakefall)

Omfattende (funksjonelle) in vitro-studier av dasatinib-behandlede celler vil bli utført:

• Ekspresjonsprofil av apoptoseregulerende gener på mRNA-nivå (MLPA) og proteinnivå (western blot)
• Studer in vitro synergi av dasatinib-behandling med forskjellige kjemoterapeutiske og immunterapeutiske legemidler

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, fordeler og gruppetilknytning (hvis aktuelt):

Overvåkingen av pasientene under behandling og oppfølging er i henhold til standard prosedyrer for behandling av pasienter med KLL. Dette betyr fysisk undersøkelse med regelmessig frekvens (7 ganger fra registrering til avsluttet behandling; hver 3. måned under oppfølging), blodprøveanalyse (9 ganger fra registrering til avsluttet behandling; hver 3. måned under oppfølging) , benmargsanalyse (2 ganger fra registrering til avsluttet behandling) og CT-skanning (4 ganger fra registrering til avsluttet behandling). I tillegg vil det bli utført EKG ved start av studien.

Hematologiske bivirkninger av dasatinib er cytopenier. Spesielt et fall i leukocytter og trombocytter er rapportert. I de fleste tilfeller kan cytopenier kontrolleres ved dosejustering. En midlertidig betennelse i leveren kan oppstå (< 3 % av pasientene) og er i de fleste tilfeller reversibel ved dosejustering. De fleste andre rapporterte bivirkninger er kvalme, muskelkramper, smertefulle ledd, hodepine, væskeretensjon (inkludert pleuravæske) og vektøkning. De fleste av bivirkningene kan med hell håndteres ved dosejustering.

Bivirkninger av fludarabin i dosen nettopp i denne studien er midlertidig cytopenier, kvalme, brekninger, diaré, mukositt, leverfunksjonsavvik, feber, utslett, konjunktivitt og svimmelhet.