Combinazione di dasatinib per la leucemia linfocitica cronica (LLC) con malattia refrattaria (D'ACCORD)

La leucemia linfocitica cronica (LLC) è la leucemia più comune nel mondo occidentale. La malattia colpisce soprattutto gli anziani. Al momento non è disponibile alcuna terapia curativa. Sebbene la maggior parte dei pazienti inizialmente risponda alla chemioterapia, la maggior parte dei pazienti alla fine sviluppa resistenza ai farmaci. La prognosi per i pazienti con malattia resistente alla chemioterapia è molto scarsa con una sopravvivenza globale di circa 10 mesi. Attualmente non esiste una terapia standard per questi pazienti. Potrebbe essere tentato il trattamento con l'anticorpo monoclonale alemtuzumab, tuttavia la tossicità di questo farmaco è elevata soprattutto dopo più cicli di chemioterapia. Il trapianto allogenico di cellule staminali è ancora considerato sperimentale in questo contesto ed è disponibile solo per una minoranza di pazienti.

Lo sviluppo della malattia chemioresistente è altamente correlato con un equilibrio disturbato delle molecole che regolano l'apoptosi, con conseguente diminuzione della sensibilità agli stimoli apoptotici. L'inibitore della tirosina chinasi dasatinib (Sprycel®) viene utilizzato con successo nel trattamento della leucemia mieloide cronica (LMC). Questa forma di leucemia cronica è anche caratterizzata da un equilibrio disturbato tra i geni che regolano l'apoptosi, che può essere ripristinato dagli inibitori della tirosin-chinasi. Studi recenti indicano che anche nella CLL, dasatinib ha il potenziale per ripristinare l'equilibrio apoptotico. In questo studio clinico valuteremo se dasatinib è un farmaco efficace nel trattamento della CLL chemioresistente e se il trattamento con dasatinib ripristina la sensibilità agli agenti chemioterapici.

Obiettivo dello studio:

Primario:

Determinare il tasso di risposta e la qualità della risposta della monoterapia con dasatinib o della combinazione dasatinib/fludarabina nei pazienti con LLC refrattaria alla fludarabina

Secondario Valutare il profilo di sicurezza complessivo di questo approccio terapeutico Valutare la sopravvivenza libera da eventi (es. tempo dalla registrazione al fallimento dell'induzione, progressione, ricaduta o decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo), sopravvivenza libera da progressione (ovvero tempo dalla registrazione alla progressione della malattia, recidiva o decesso dovuto a LLC, a seconda di quale evento si verifichi per primo) e sopravvivenza libera da malattia (ovvero tempo dalla CR alla ricaduta) per valutare l'influenza di dasatinib sul profilo di espressione dei geni regolatori dell'apoptosi.

Per determinare se dasatinib agisce in sinergia con altri agenti immuno-chemioterapici mediante esperimenti di co-coltura.

Disegno dello studio:

Studio clinico prospettico multicentrico

Popolazione studiata:

Pazienti con CLL che necessitano di trattamento E refrattari alla fludarabina, età compresa tra 18 e 80 anni inclusi

Intervento:

I pazienti saranno trattati con dasatinib in monoterapia 100 mg al giorno. A quattro settimane i pazienti saranno rivalutati. I pazienti con meno di una risposta parziale riceveranno fludarabina (per via orale 40 mg/die per 3 giorni q28) in aggiunta a dasatinib. Dopo due cicli di fludarabina, verranno valutate le risposte. In caso di progressione della malattia dopo 2 cicli di fludarabina in combinazione con dasatinib, i pazienti interromperanno lo studio. Tutti gli altri pazienti saranno trattati con altri quattro cicli di fludarabina in combinazione con il trattamento quotidiano con dasatinib. I pazienti che ricevono la monoterapia dopo i primi 28 giorni e che sviluppano una malattia progressiva passeranno al trattamento combinato.

Parametri dello studio primario/risultato dello studio:

-- Tasso di risposta clinica e qualità (CR, PR) a 32 settimane

-In caso di risposte complete: stato minimo di malattia residua

Secondario:

• Profilo di sicurezza complessivo determinato dall'incidenza di eventi avversi clinicamente significativi.
• Sopravvivenza libera da eventi (es. tempo dalla registrazione al fallimento dell'induzione, progressione, ricaduta o decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo), sopravvivenza libera da progressione (ovvero tempo dalla registrazione alla progressione della malattia, recidiva o decesso dovuto a LLC, a seconda di quale evento si verifichi per primo) e sopravvivenza libera da malattia (ovvero tempo dalla CR alla ricaduta)

Verranno eseguiti ampi studi (funzionali) in vitro su cellule trattate con dasatinib:

• Profilo di espressione dei geni regolatori dell'apoptosi a livello di mRNA (MLPA) e a livello di proteine ​​(western blot)
• Studio in vitro della sinergia del trattamento con dasatinib con diversi farmaci chemioterapici e immunoterapici

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e all'appartenenza al gruppo (se applicabile):

Il monitoraggio dei pazienti durante il trattamento e il follow-up sono conformi alle procedure standard nel trattamento dei pazienti con CLL. Ciò significa esame fisico con frequenza regolare (7 volte dalla registrazione fino alla fine del trattamento; ogni 3 mesi durante il follow-up), analisi del campione di sangue (9 volte dalla registrazione fino alla fine del trattamento; ogni 3 mesi durante il follow-up) , analisi del midollo osseo (2 volte dalla registrazione fino alla fine del trattamento) e TAC (4 volte dalla registrazione fino alla fine del trattamento). Inoltre, verrà eseguito un ECG all'ingresso dello studio.

Gli effetti collaterali ematologici di dasatinib sono citopenie. È stato segnalato in particolare un calo dei leucociti e dei trombociti. Nella maggior parte dei casi, le citopenie possono essere controllate mediante aggiustamento della dose. Può verificarsi un'infiammazione temporanea del fegato (< 3% dei pazienti) ed è nella maggior parte dei casi reversibile mediante aggiustamento della dose. La maggior parte degli altri effetti collaterali riportati sono nausea, crampi muscolari, dolori articolari, cefalea, ritenzione idrica (incluso versamento pleurico) e aumento di peso. La maggior parte degli effetti collaterali può essere gestita con successo mediante aggiustamento della dose.

Gli effetti collaterali della fludarabina nella dose solo in questo studio sono temporaneamente citopenie, nausea, vomito, diarrea, mucosite, anomalie della funzionalità epatica, febbre, eruzione cutanea, congiuntivite e vertigini.