周産期B型肝炎感染予防の改善

接着および食作用を介したリンパ球/肝星細胞 (HSC) の相互作用は、特にレプチン、エンドカンナビノイド (CB) 受容体、アディポネクチン、プロゲステロン、ならびに CD8 および NK 関連の接着/食作用候補遺伝子の数によって媒介され、影響を受けます。 これらの経路は、C 型肝炎ウイルス (HCV) 肝硬変症例における NK 細胞の活性障害を説明できる可能性があります。

この観点から、私たちは次の具体的な目的を提案します。

1. 遺伝子アレイを繰り返すことにより、ヒトの健康なボランティアおよびHCV肝硬変患者のNKおよびCD8リンパ球サブセットによって発現される前/抗線維化遺伝子を確認する。 次に、マウスのナイーブおよび四塩化炭素線維症モデルにおけるリンパ球遺伝子アレイ (NK および CD8 細胞) の同じ問題を調査します。 次に、リアルタイム PCR による結果をサポートし、結果のバイオインフォマティクス評価を実施します。
2. リンパ球/HSC の貪食プロセスにおけるレプチン、CB 受容体、およびアディポネクチンの役割を評価します。 これは、細胞培養物およびノックアウトマウス（CB2-/-、アディポネクチン-/-、およびレプチン-/-Ob/Ob）を使用して、インビトロおよびインビボ設定の両方でテストされます。 免疫操作を伴うリンパ球養子伝達モデルの使用は、特定のリンパ球サブセットにおける各標的遺伝子の特定の機能的役割を導き出すことになります。
3. リンパ球/HSCの食作用プロセスが、以前の目的の結果から外挿された他のCD8およびNK関連遺伝子候補によってどのように影響を受けるかを評価する(予備データを参照)。 推奨される遺伝子には次のものがあります。 期待される抗線維症応答を得る免疫シナプス遺伝子 (CHST13 および NLGN4X)。 HCV関連の可能性のある経路を提供するHSCの貪食活性を持つ遺伝子は、予想される抗線維化反応、そして最終的には線維化促進の結果から逃れます（AIF1、CHST13、hnRPL）。 キラー細胞レクチン様受容体サブファミリー C、メンバー 2 (NKG2C; CD159c) は、HCV 関連 CD8 細胞でダウン発現されており、CD8 細胞による HSC 死滅の減少を示唆しています。 プロゲスチンおよび adipoQ 受容体ファミリーメンバー IV (PAQR4): プロゲステロンおよび adipoQ 受容体は、HCV 関連 CD8 細胞上でダウン発現されます。 アディポネクチンは抗線維形成メディエーターであり、PAQR4 リガンドの候補です。 PAQR4 受容体が CD8 細胞内で下方制御されている場合、これが免疫障害のメカニズムであることが示唆されています。 また、さらに、プロゲステロンおよびadipoQ受容体の下方発現は、妊娠によりCD8サブセットおよびNK-T細胞の増加に関連する肝線維形成の進行が引き起こされたという我々のマウス動物モデルの結果を裏付けている。 私たちは貪食プロセスにおける具体的な効果を評価する予定です。
4. HCV 自体または HCV 関連タンパク質が NK 関連障害の直接の原因であるかどうかを評価する。 HCVエンベロープタンパク質のトランスジェニックマウスは、リンパ球サブセットの変化と貪食能力を評価するために使用されます。

期待される結果は、特に肝臓の線維形成に関する知識を広げるだけでなく、一般的な免疫学にもより多くの応用を提供する可能性があります。 したがって、期待される結果は、抗線維化設計の新たなターゲットとなる可能性があり、おそらく他の病状においても可能です。 抗線維化療法により肝硬変だけでなく、肝細胞がんも予防できる可能性がある