Amélioration de la prévention de la transmission périnatale de l'hépatite B

Les interactions lymphocytes/cellules étoilées hépatiques (CSH) via l'adhésion et la phagocytose sont médiées et affectées entre autres par la leptine, les récepteurs endocannabinoïdes (CB), l'adiponectine, la progestérone ainsi que par le nombre de gènes candidats d'adhésion/phagocytose liés à CD8 et NK. Ces voies peuvent expliquer l'activité altérée des cellules NK dans les cas cirrhotiques du virus de l'hépatite C (VHC).

Dans cette perspective, nous proposons les objectifs spécifiques suivants :

1. Confirmer par des réseaux de gènes répétés les gènes pro/anti-fibrotiques exprimés par les sous-ensembles de lymphocytes NK et CD8 chez des volontaires humains sains et des patients atteints de cirrhose du VHC. Puis d'explorer la même problématique du réseau de gènes lymphocytaires (cellules NK et CD8) chez le naïf et le modèle de fibrose au tétrachlorure de carbone chez la souris. Puis d'étayer les résultats par la PCR Temps Réel et de réaliser des bilans bio-informatiques des résultats.
2. Évaluer le rôle de la leptine, des récepteurs CB et de l'adiponectine dans le processus de phagocytose des lymphocytes/CSH. Cela serait testé à la fois par des paramètres in vitro et in vivo en utilisant des cultures cellulaires et des souris knock-out (CB2-/-, Adiponectine-/- et leptine-/-Ob/Ob). L'utilisation d'un modèle de transfert adoptif de lymphocytes avec des manipulations immunitaires nous guidera pour un rôle fonctionnel spécifique de chaque gène cible dans le sous-ensemble spécifique de lymphocytes.
3. Évaluer comment le processus de phagocytose des lymphocytes/HSC est affecté par d'autres gènes candidats liés aux CD8 et aux NK extrapolés à partir des résultats des objectifs précédents (voir les données préliminaires). Les gènes suggérés incluent : Gènes de la synapse immunitaire (CHST13 et NLGN4X) pour obtenir la réponse anti-fibrotique attendue. Gènes avec une activité phagocytaire des CSH qui fournissent des voies possibles pour l'évasion liée au VHC de la réponse anti-fibrotique attendue et éventuellement des conséquences pro-fibrotiques (AIF1, CHST13, hnRPL). La sous-famille C des récepteurs de type lectine des cellules tueuses, le membre 2 (NKG2C; CD159c) est exprimé de manière négative sur les cellules CD8 liées au VHC, ce qui suggère une diminution de la destruction des CSH par les cellules CD8. Progestatif et membre IV de la famille des récepteurs adipoQ (PAQR4) : les récepteurs de la progestérone et de l'adipoQ sont exprimés à la baisse sur les cellules CD8 liées au VHC. L'adiponectine est un médiateur anti-fibrogène et est un candidat comme ligand PAQR4. Lorsque le récepteur PAQR4 est régulé à la baisse dans les cellules CD8, il est suggéré que ce serait un mécanisme de déficience immunitaire. De plus, l'expression négative des récepteurs de la progestérone et de l'adipoQ confirme les résultats de notre modèle animal de souris selon lesquels la grossesse a provoqué une progression de la fibrogenèse hépatique associée à une augmentation des sous-ensembles de CD8 et des cellules NK-T. Nous allons évaluer l'effet spécifique dans le processus de phagocytose.
4. Évaluer si le VHC seul ou des protéines liées au VHC sont directement responsables de la déficience liée aux NK. Des souris transgéniques pour les protéines d'enveloppe du VHC seront utilisées pour évaluer les altérations des sous-ensembles de lymphocytes et la capacité de phagocytose.

Les résultats attendus permettront d'approfondir les connaissances sur la fibrogenèse hépatique en particulier mais pourront apporter plus d'applications en immunologie générale. Par conséquent, les résultats attendus seront potentiellement une nouvelle cible pour les conceptions anti-fibrotiques et éventuellement dans d'autres conditions médicales. Non seulement la cirrhose du foie sera potentiellement prévenue grâce aux thérapies anti-fibrotiques mais aussi le carcinome hépatocellulaire