Lepsze zapobieganie okołoporodowemu przenoszeniu wirusa zapalenia wątroby typu B

W interakcjach między limfocytami a komórkami gwiaździstymi wątroby (HSC) poprzez adhezję i fagocytozę pośredniczą i wpływają między innymi leptyna, receptory endokannabinoidowe (CB), adiponektyna, progesteron, a także liczba genów kandydujących na adhezję / fagocytozę związanych z CD8 i NK. Szlaki te mogą wyjaśniać upośledzoną aktywność komórek NK w przypadkach marskości wątroby wywołanej wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

W tej perspektywie proponujemy następujące cele szczegółowe:

1. Potwierdzenie za pomocą powtarzalnych macierzy genów genów pro/przeciwzwłóknieniowych wyrażanych przez podzbiory limfocytów NK i CD8 u zdrowych ochotników i pacjentów z marskością wątroby HCV. Następnie zbadanie tego samego problemu macierzy genów limfocytów (komórek NK i CD8) w modelu zwłóknienia naiwnego i tetrachlorku węgla u myszy. Następnie w celu wsparcia wyników przez Real Time PCR i przeprowadzenia bioinformatycznej oceny wyników.
2. Ocena roli leptyny, receptorów CB i adiponektyny w procesie fagocytozy limfocytów/HSC. Zostałoby to przetestowane zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo przy użyciu hodowli komórkowych i myszy z nokautem (CB2-/-, adiponektyna-/- i leptyna-/-Ob/Ob). Zastosowanie adoptywnego modelu transferu limfocytów z manipulacjami immunologicznymi poprowadzi nas do określonej funkcjonalnej roli każdego genu docelowego w określonym podzbiorze limfocytów.
3. Aby ocenić, w jaki sposób proces fagocytozy limfocytów / HSC wpłynął na innych kandydatów genów związanych z CD8 i NK, ekstrapolowano z wyników wcześniejszych celów (patrz dane wstępne). Sugerowane geny obejmują: Geny synaps odpornościowych (CHST13 i NLGN4X) w celu uzyskania oczekiwanej odpowiedzi przeciwzwłóknieniowej. Geny z aktywnością fagocytotyczną HSC, która zapewnia możliwe ścieżki ucieczki związanej z HCV od oczekiwanej odpowiedzi przeciwzwłóknieniowej i ostatecznie konsekwencji profibrotycznych (AIF1, CHST13, hnRPL). Podrodzina C receptora podobnego do lektyny komórek zabójców, członek 2 (NKG2C; CD159c) ulega obniżeniu w stosunku do komórek CD8 związanych z HCV, co sugeruje zmniejszenie zabijania HSC przez komórki CD8. Członek rodziny receptorów progestyny ​​i adipoQ IV (PAQR4): Receptory progesteronu i adipoQ ulegają obniżonej ekspresji w stosunku do komórek CD8 związanych z HCV. Adiponektyna jest mediatorem antyfibrogennym i kandydatem na ligand PAQR4. Kiedy receptor PAQR4 jest regulowany w dół w komórkach CD8, sugeruje się, że byłby to mechanizm upośledzenia odporności. Co więcej, obniżona ekspresja receptorów progesteronu i adipoQ potwierdza wyniki naszego modelu zwierzęcego na myszach, że ciąża spowodowała postęp fibrogenezy w wątrobie związany ze zwiększonymi podgrupami CD8 i komórkami NK-T. Będziemy oceniać konkretny efekt w procesie fagocytozy.
4. Ocena, czy samo HCV lub białka związane z HCV są bezpośrednio odpowiedzialne za upośledzenie związane z NK. Myszy transgeniczne pod kątem białek otoczki HCV zostaną wykorzystane do oceny zmian podzbiorów limfocytów i zdolności do fagocytozy.

Oczekiwane wyniki poszerzą wiedzę w szczególności na temat fibrogenezy wątrobowej, ale mogą zapewnić szersze zastosowanie w immunologii ogólnej. W związku z tym oczekiwane wyniki będą potencjalnie nowym celem dla projektów przeciwzwłóknieniowych i prawdopodobnie w innych schorzeniach. Dzięki terapii przeciwzwłóknieniowej można potencjalnie zapobiec nie tylko marskości wątroby, ale także rakowi wątrobowokomórkowemu