Forbedret forebygging av perinatal hepatitt B-overføring

Lymfocytt/hepatiske stellate celler (HSCs) interaksjoner via adhesjon og fagocytose medieres og påvirkes blant annet av Leptin, Endocannabinoids (CB) reseptorer, adiponectin, progesteron samt av antall CD8 og NK relaterte adhesjon/fagocytose kandidatgener. Disse veiene kan forklare den nedsatte aktiviteten til NK-celler i tilfeller av hepatitt C-virus (HCV) cirrhotic.

I dette perspektivet foreslår vi følgende spesifikke mål:

1. For å bekrefte ved gjentatte genarrayer de pro/anti-fibrotiske genene uttrykt av NK- og CD8-lymfocytt-undergrupper hos friske frivillige og pasienter med HCV-cirrhose. Så for å utforske det samme problemet med lymfocytt-genarray (NK- og CD8-celler) i naiv og karbontetrakloridfibrosemodell hos mus. Deretter for å støtte resultater av sanntids PCR og gjennomføre bioinformatikkvurderinger av resultater.
2. Evaluer rollen til Leptin, CB-reseptorer og adiponectin i lymfocytt/HSCs fagocytose-prosess. Dette vil bli testet både av in vitro og in vivo innstillinger ved bruk av cellekulturer og knock-out mus (CB2-/-, Adiponectin-/- og leptin-/-Ob/Ob). Bruken av lymfocyttadoptiv overføringsmodell med immunmanipulasjoner vil veilede oss for en spesifikk funksjonell rolle for hvert målgen i den spesifikke lymfocyttundergruppen.
3. For å evaluere hvordan lymfocytt-/HSC-fagocytoseprosessen påvirket av andre CD8- og NK-relaterte genkandidater ekstrapolert fra resultatene av tidligere mål (se foreløpige data). Foreslåtte gener inkluderer: Immunsynapsegener (CHST13 og NLGN4X) for å oppnå den forventede anti-fibrotiske responsen. Gener med HSCs fagocytotisk aktivitet som gir mulige veier for den HCV-relaterte flukt fra den forventede anti-fibrotiske responsen og til slutt profibrotiske konsekvenser (AIF1, CHST13, hnRPL). Killercelle lektinlignende reseptor underfamilie C, medlem 2 (NKG2C; CD159c) er neduttrykt over HCV-relaterte CD8-celler, noe som tyder på en reduksjon av HSC-drep av CD8-cellene. Progestin- og adipoQ-reseptorfamiliemedlem IV (PAQR4): Progesteron- og adipoQ-reseptorer neduttrykkes over HCV-relaterte CD8-celler. Adiponectin er anti-fibrogen mediator og er en kandidat som PAQR4-ligand. Når PAQR4-reseptor er nedregulert i CD8-celler, antydes det at dette vil være en mekanisme for immunsvikt. Dessuten støtter nedekspresjon av progesteron- og adipoQ-reseptorer våre musedyrmodellresultater om at graviditet forårsaket progresjon av leverfibrogenese assosiert med økte CD8-undergrupper og NK-T-celler. Vi skal evaluere den spesifikke effekten i fagocytoseprosessen.
4. For å evaluere om HCV i seg selv eller HCV-relaterte proteiner er direkte ansvarlige for den NK-relaterte svekkelsen. Transgene mus for HCV-kappeproteinene vil bli brukt til å vurdere endringer i lymfocyttundergrupper og fagocytoseevne.

De forventede resultatene vil utvide kunnskapen om hepatisk fibrogenese spesielt, men kan gi mer anvendelse innen generell immunologi. Derfor vil forventede resultater potensielt være et nytt mål for anti-fibrotiske design og muligens ved andre medisinske tilstander. Ikke bare levercirrhose vil potensielt bli forhindret etter anti-fibrotiske terapier, men også hepatocellulært karsinom