Prevención mejorada de la transmisión perinatal de la hepatitis B

Las interacciones de linfocitos/células estrelladas hepáticas (HSC) a través de la adhesión y la fagocitosis están mediadas y afectadas, entre otros, por la leptina, los receptores de endocannabinoides (CB), la adiponectina, la progesterona, así como por el número de genes candidatos de adhesión/fagocitosis relacionados con CD8 y NK. Esas vías pueden explicar la actividad alterada de las células NK en los casos de cirrosis por el virus de la hepatitis C (VHC).

En esta perspectiva, nos proponemos los siguientes objetivos específicos:

1. Confirmar mediante conjuntos de genes repetidos los genes pro/antifibróticos expresados ​​por subconjuntos de linfocitos NK y CD8 en voluntarios humanos sanos y pacientes con cirrosis por VHC. Luego, para explorar el mismo problema de la matriz de genes de linfocitos (células NK y CD8) en el modelo de fibrosis con tetracloruro de carbono y sin tratamiento previo en ratones. Luego, para respaldar los resultados mediante la PCR en tiempo real y realizar evaluaciones bioinformáticas de los resultados.
2. Evaluar el papel de la Leptina, los receptores CB y la adiponectina en el proceso de fagocitosis de linfocitos/HSCs. Esto se probaría tanto en entornos in vitro como in vivo utilizando cultivos celulares y ratones knock-out (CB2-/-, adiponectina-/- y leptina-/-Ob/Ob). El uso del modelo de transferencia adoptiva de linfocitos con manipulaciones inmunes nos guiará para un papel funcional específico de cada gen objetivo en el subconjunto de linfocitos específico.
3. Evaluar cómo el proceso de fagocitosis de linfocitos/HSC se ve afectado por otros genes candidatos relacionados con CD8 y NK extrapolados de los resultados de objetivos anteriores (ver datos preliminares). Los genes sugeridos incluyen: Genes de sinapsis inmune (CHST13 y NLGN4X) para obtener la respuesta antifibrótica esperada. Genes con actividad fagocítica de HSC que proporciona posibles vías para que el VHC escape de la respuesta antifibrótica esperada y, finalmente, de las consecuencias profibróticas (AIF1, CHST13, hnRPL). La subfamilia C del receptor tipo lectina de células asesinas, miembro 2 (NKG2C; CD159c) se expresa negativamente sobre las células CD8 relacionadas con el VHC, lo que sugiere una disminución de la destrucción de HSC por parte de las células CD8. Miembro IV de la familia de receptores de progestina y adipoQ (PAQR4): los receptores de progesterona y adipoQ se expresan a la baja sobre las células CD8 relacionadas con el VHC. La adiponectina es un mediador antifibrogénico y es candidato como ligando de PAQR4. Cuando el receptor PAQR4 está regulado a la baja en las células CD8, se sugiere que este sería un mecanismo para el deterioro inmunológico. Además, la disminución de la expresión de los receptores de progesterona y adipoQ respalda los resultados de nuestro modelo animal en ratones de que el embarazo causó la progresión de la fibrogénesis hepática asociada con el aumento de los subconjuntos de CD8 y las células NK-T. Vamos a evaluar el efecto específico en el proceso de fagocitosis.
4. Evaluar si el VHC por sí mismo o las proteínas relacionadas con el VHC son directamente responsables del deterioro relacionado con NK. Se utilizarán ratones transgénicos para las proteínas de la envoltura del VHC para evaluar las alteraciones de los subconjuntos de linfocitos y la capacidad de fagocitosis.

Los resultados esperados ampliarán el conocimiento de la fibrogénesis hepática en particular, pero pueden proporcionar más aplicaciones en inmunología general. Por lo tanto, los resultados esperados serán potencialmente un nuevo objetivo para los diseños antifibróticos y posiblemente en otras condiciones médicas. No solo la cirrosis hepática se evitará potencialmente con las terapias antifibróticas, sino también el carcinoma hepatocelular.