Verbesserte Prävention der perinatalen Hepatitis-B-Übertragung

Die Wechselwirkungen zwischen Lymphozyten und hepatischen Sternzellen (HSCs) über Adhäsion und Phagozytose werden unter anderem durch Leptin, Endocannabinoid-(CB)-Rezeptoren, Adiponektin, Progesteron sowie durch die Anzahl der CD8- und NK-bezogenen Adhäsions-/Phagozytose-Kandidatengene vermittelt und beeinflusst. Diese Wege könnten die beeinträchtigte Aktivität von NK-Zellen in Fällen von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Zirrhose erklären.

Aus dieser Perspektive schlagen wir folgende konkrete Ziele vor:

1. Um durch wiederholte Genarrays die pro/antifibrotischen Gene zu bestätigen, die von NK- und CD8-Lymphozyten-Untergruppen bei gesunden Probanden und Patienten mit HCV-Zirrhose exprimiert werden. Anschließend sollte das gleiche Problem des Lymphozyten-Gen-Arrays (NK- und CD8-Zellen) im naiven und Kohlenstofftetrachlorid-Fibrose-Modell bei Mäusen untersucht werden. Anschließend werden die Ergebnisse durch die Echtzeit-PCR unterstützt und bioinformatische Auswertungen der Ergebnisse durchgeführt.
2. Bewerten Sie die Rolle von Leptin, CB-Rezeptoren und Adiponektin im Phagozytoseprozess von Lymphozyten/HSCs. Dies würde sowohl durch In-vitro- als auch In-vivo-Einstellungen unter Verwendung von Zellkulturen und Knock-out-Mäusen (CB2-/-, Adiponectin-/- und Leptin-/-Ob/Ob) getestet. Die Verwendung des Lymphozyten-Adaptive-Transfer-Modells mit Immunmanipulationen wird uns zu einer spezifischen funktionellen Rolle jedes Zielgens in der spezifischen Lymphozyten-Untergruppe führen.
3. Um zu bewerten, wie der Lymphozyten-/HSC-Phagozytoseprozess durch andere CD8- und NK-verwandte Genkandidaten beeinflusst wird, extrapoliert aus den Ergebnissen früherer Ziele (siehe vorläufige Daten). Zu den vorgeschlagenen Genen gehören: Immunsynapse-Gene (CHST13 und NLGN4X), um die erwartete antifibrotische Reaktion zu erzielen. Gene mit phagozytotischer Aktivität von HSCs, die mögliche Wege für die HCV-bedingte Flucht aus der erwarteten antifibrotischen Reaktion und schließlich profibrotischen Konsequenzen bieten (AIF1, CHST13, hnRPL). Killerzell-Lectin-like-Rezeptor-Unterfamilie C, Mitglied 2 (NKG2C; CD159c) wird gegenüber HCV-verwandten CD8-Zellen geringer exprimiert, was auf eine geringere Tötung von HSCs durch die CD8-Zellen hindeutet. Progestin- und AdipoQ-Rezeptorfamilie, Mitglied IV (PAQR4): Progesteron- und AdipoQ-Rezeptoren werden gegenüber HCV-verwandten CD8-Zellen herunterexprimiert. Adiponektin ist ein antifibrogener Mediator und kommt als PAQR4-Ligand in Frage. Wenn der PAQR4-Rezeptor in CD8-Zellen herunterreguliert wird, wird vermutet, dass dies ein Mechanismus für eine Immunschwäche ist. Darüber hinaus stützt die Herunterexpression von Progesteron- und AdipoQ-Rezeptoren die Ergebnisse unseres Mäusetiermodells, dass eine Schwangerschaft ein Fortschreiten der Leberfibrogenese verursachte, das mit einer Zunahme von CD8-Untergruppen und NK-T-Zellen einherging. Wir werden den spezifischen Effekt im Phagozytoseprozess bewerten.
4. Um zu bewerten, ob HCV selbst oder HCV-verwandte Proteine ​​direkt für die NK-bedingte Beeinträchtigung verantwortlich sind. Transgene Mäuse für die HCV-Hüllproteine ​​werden verwendet, um Veränderungen von Lymphozyten-Untergruppen und die Fähigkeit zur Phagozytose zu bewerten.

Die erwarteten Ergebnisse werden das Wissen insbesondere über die hepatische Fibrogenese erweitern, könnten aber auch zu mehr Anwendung in der allgemeinen Immunologie führen. Daher werden die erwarteten Ergebnisse möglicherweise ein neues Ziel für antifibrotische Designs und möglicherweise auch bei anderen medizinischen Erkrankungen sein. Durch antifibrotische Therapien kann nicht nur eine Leberzirrhose potenziell verhindert werden, sondern auch das hepatozelluläre Karzinom