Zlepšená prevence přenosu perinatální hepatitidy B

Interakce lymfocyt/hepatické hvězdicové buňky (HSC) prostřednictvím adheze a fagocytózy jsou zprostředkovány a ovlivněny mimo jiné leptinem, endokanabinoidními (CB) receptory, adiponektinem, progesteronem a také počtem kandidátních genů adheze/fagocytózy souvisejících s CD8 a NK. Tyto dráhy mohou vysvětlovat zhoršenou aktivitu NK buněk u cirhotických případů viru hepatitidy C (HCV).

V tomto ohledu navrhujeme následující konkrétní cíle:

1. Pro potvrzení opakovaných genových polí pro/antifibrotické geny exprimované podskupinami NK a CD8 lymfocytů u lidských zdravých dobrovolníků a pacientů s cirhózou HCV. Poté prozkoumat stejný problém genového pole lymfocytů (NK a CD8 buňky) v naivním modelu a modelu tetrachlormethanové fibrózy u myší. Poté podpořit výsledky pomocí Real Time PCR a provést bioinformatická hodnocení výsledků.
2. Zhodnoťte roli leptinu, CB receptorů a adiponektinu v procesu fagocytózy lymfocytů/HSC. To by bylo testováno jak in-vitro, tak in-vivo nastaveními s použitím buněčných kultur a knock-out myší (CB2-/-, Adiponectin-/- a leptin-/-Ob/Ob). Použití modelu adoptivního přenosu lymfocytů s imunitními manipulacemi nás povede ke specifické funkční roli každého cílového genu ve specifické podskupině lymfocytů.
3. Vyhodnotit, jak je proces fagocytózy lymfocytů/HSC ovlivněn jinými kandidáty genů souvisejících s CD8 a NK extrapolovanými z výsledků dřívějších cílů (viz předběžné údaje). Navrhované geny zahrnují: Geny imunitní synapse (CHST13 a NLGN4X) pro získání očekávané antifibrotické odpovědi. Geny s fagocytotickou aktivitou HSC, která poskytuje možné cesty pro únik související s HCV z očekávané antifibrotické odpovědi a případně profibrotických následků (AIF1, CHST13, hnRPL). Podrodina C, člen 2 (NKG2C; CD159c) receptoru zabíječských buněk podobných lektinu, je nižší než exprese CD8 buněk souvisejících s HCV, což naznačuje snížení zabíjení HSC buňkami CD8. Progestin & adipoQ receptor člen rodiny IV (PAQR4): Progesteron a adipoQ receptory jsou down-exprimovány přes CD8 buňky související s HCV. Adiponektin je anti-fibrogenní mediátor a je kandidátem jako ligand PAQR4. Pokud je receptor PAQR4 v buňkách CD8 down-regulován, předpokládá se, že by to byl mechanismus pro poškození imunity. Navíc down-exprese progesteronových a adipoQ receptorů podporuje výsledky našeho zvířecího modelu u myší, že těhotenství způsobilo progresi jaterní fibrogeneze spojené se zvýšenými podskupinami CD8 a NK-T buňkami. Budeme hodnotit specifický efekt v procesu fagocytózy.
4. Vyhodnotit, zda HCV samotný nebo proteiny související s HCV jsou přímo odpovědné za poškození související s NK. Transgenní myši pro obalové proteiny HCV budou použity k posouzení změn podskupin lymfocytů a schopnosti fagocytózy.

Očekávané výsledky rozšíří znalosti zejména o jaterní fibrogenezi, ale mohou poskytnout širší uplatnění v obecné imunologii. Očekávané výsledky proto budou potenciálně novým cílem pro antifibrotické designy a možná i v jiných zdravotních stavech. Po antifibrotické terapii bude potenciálně zabráněno nejen jaterní cirhóze, ale také hepatocelulárnímu karcinomu