Prevenção Melhorada da Transmissão Perinatal da Hepatite B

As interações linfócitos/células estreladas hepáticas (HSCs) via adesão e fagocitose são mediadas e afetadas, entre outros, por leptina, receptores endocanabinóides (CB), adiponectina, progesterona, bem como pelo número de genes candidatos à adesão/fagocitose relacionados a CD8 e NK. Essas vias podem explicar a atividade prejudicada das células NK em casos cirróticos do vírus da hepatite C (HCV).

Nesta perspectiva, propomos os seguintes objetivos específicos:

1. Confirmar por matrizes de genes repetidos os genes pró/antifibróticos expressos pelos subconjuntos de linfócitos NK e CD8 em voluntários humanos saudáveis ​​e pacientes com cirrose por HCV. Em seguida, explorar a mesma questão da matriz de genes de linfócitos (células NK e CD8) em modelo de fibrose virgem e tetracloreto de carbono em camundongos. Em seguida, para apoiar os resultados do PCR em tempo real e realizar avaliações bioinformáticas dos resultados.
2. Avaliar o papel da leptina, dos receptores CB e da adiponectina no processo de fagocitose de linfócitos/HSCs. Isso seria testado em configurações in vitro e in vivo usando culturas de células e camundongos knock-out (CB2-/-, Adiponectina-/- e leptina-/-Ob/Ob). O uso do modelo de transferência adotiva de linfócitos com manipulações imunes nos guiará para um papel funcional específico de cada gene alvo no subconjunto específico de linfócitos.
3. Avaliar como o processo de fagocitose de linfócitos/HSC é afetado por outros candidatos a genes relacionados a CD8 e NK extrapolados a partir dos resultados de objetivos anteriores (ver dados preliminares). Os genes sugeridos incluem: Genes de sinapse imune (CHST13 e NLGN4X) para obter a resposta antifibrótica esperada. Genes com atividade fagocítica de HSCs que fornecem possíveis caminhos para o escape relacionado ao HCV da resposta antifibrótica esperada e, eventualmente, consequências pró-fibróticas (AIF1, CHST13, hnRPL). A subfamília C do receptor do tipo lectina de células assassinas, membro 2 (NKG2C; CD159c) é expressa de forma negativa sobre as células CD8 relacionadas ao HCV, sugerindo uma diminuição da morte de HSCs pelas células CD8. Progestina e membro da família do receptor adipoQ IV (PAQR4): Os receptores de progesterona e adipoQ são expressos negativamente em células CD8 relacionadas ao HCV. A adiponectina é um mediador antifibrogênico e é um candidato a ligante do PAQR4. Quando o receptor PAQR4 é regulado negativamente nas células CD8, sugere-se que este seja um mecanismo de comprometimento imunológico. Além disso, a expressão negativa dos receptores de progesterona e adipoQ está apoiando os resultados do nosso modelo animal de camundongos de que a gravidez causou a progressão da fibrogênese hepática associada ao aumento de subconjuntos de CD8 e células NK-T. Vamos avaliar o efeito específico no processo de fagocitose.
4. Avaliar se o HCV por si só ou proteínas relacionadas ao HCV são diretamente responsáveis ​​pelo comprometimento relacionado a NK. Camundongos transgênicos para as proteínas do envelope do HCV serão utilizados para avaliar alterações de subconjuntos de linfócitos e capacidade de fagocitose.

Os resultados esperados irão ampliar o conhecimento da fibrogênese hepática em particular, mas podem fornecer mais aplicações em imunologia geral. Portanto, os resultados esperados serão potencialmente um novo alvo para designs antifibróticos e possivelmente em outras condições médicas. Não apenas a cirrose hepática será potencialmente prevenida após terapias antifibróticas, mas também o carcinoma hepatocelular