Улучшенная профилактика перинатальной передачи гепатита В

Взаимодействие лимфоцитов/звездчатых клеток печени (HSCs) посредством адгезии и фагоцитоза опосредовано, а также затронуто, среди прочего, лептином, рецепторами эндоканнабиноидов (CB), адипонектином, прогестероном, а также количеством генов-кандидатов адгезии/фагоцитоза, связанных с CD8 и NK. Эти пути могут объяснить нарушение активности NK-клеток в случаях цирроза вируса гепатита С (HCV).

В этой перспективе мы предлагаем следующие конкретные цели:

1. Подтвердить с помощью повторных наборов генов про/антифибротические гены, экспрессируемые субпопуляциями NK и CD8-лимфоцитов у здоровых добровольцев и пациентов с циррозом печени, вызванным ВГС. Затем изучить ту же проблему массива генов лимфоцитов (клетки NK и CD8) в наивной модели и модели фиброза четыреххлористого углерода у мышей. Затем для подтверждения результатов с помощью ПЦР в реальном времени и проведения биоинформатических оценок результатов.
2. Оценить роль лептина, рецепторов CB и адипонектина в процессе фагоцитоза лимфоцитов/ГСК. Это будет проверено как в условиях in vitro, так и в условиях in vivo с использованием клеточных культур и мышей с нокаутом (CB2-/-, адипонектин-/- и лептин-/-Ob/Ob). Использование модели адоптивного переноса лимфоцитов с иммунными манипуляциями поможет нам определить конкретную функциональную роль каждого гена-мишени в конкретной подгруппе лимфоцитов.
3. Оценить, как на процесс фагоцитоза лимфоцитов/ГСК влияют другие кандидаты в гены, родственные CD8 и NK, экстраполированные на основе результатов более ранних целей (см. предварительные данные). Предлагаемые гены включают: гены иммунных синапсов (CHST13 и NLGN4X) для получения ожидаемого антифибротического ответа. Гены с фагоцитарной активностью ГСК, которые обеспечивают возможные пути для связанного с ВГС уклонения от ожидаемого антифибротического ответа и, в конечном итоге, профибротических последствий (AIF1, CHST13, hnRPL). Подсемейство лектиноподобных рецепторов клеток-киллеров C, член 2 (NKG2C; CD159c) экспрессируется с пониженной экспрессией по сравнению с клетками CD8, связанными с HCV, что предполагает снижение HSC, убивающих клетки CD8. Член семейства рецепторов прогестина и adipoQ IV (PAQR4): рецепторы прогестерона и adipoQ имеют пониженную экспрессию в клетках CD8, связанных с ВГС. Адипонектин является антифиброгенным медиатором и кандидатом на роль лиганда PAQR4. Когда рецептор PAQR4 подавляется в клетках CD8, предполагается, что это может быть механизмом иммунного нарушения. Кроме того, снижение экспрессии рецепторов прогестерона и adipoQ подтверждает результаты нашей модели на мышах, согласно которым беременность вызывает прогрессирование фиброгенеза в печени, связанное с увеличением субпопуляций CD8 и NK-T-клеток. Мы собираемся оценить специфический эффект в процессе фагоцитоза.
4. Оценить, несет ли HCV сам по себе или родственные HCV белки прямую ответственность за нарушения, связанные с NK. Трансгенных мышей по белкам оболочки ВГС будут использовать для оценки изменений субпопуляций лимфоцитов и способности к фагоцитозу.

Ожидаемые результаты, в частности, расширят знания о фиброгенезе печени, но могут обеспечить более широкое применение в общей иммунологии. Таким образом, ожидаемые результаты потенциально могут стать новой целью для антифиброзных конструкций и, возможно, для лечения других заболеваний. Антифиброзная терапия потенциально может предотвратить не только цирроз печени, но и гепатоцеллюлярную карциному.