Parannettu perinataalisen hepatiitti B -tartunnan ehkäisy

Lymfosyyttien ja maksan tähtisolujen (HSC) vuorovaikutuksia adheesion ja fagosytoosin kautta välittävät ja vaikuttavat muun muassa leptiini, endokannabinoidit (CB) reseptorit, adiponektiini, progesteroni sekä CD8:aan ja NK:hen liittyvien adheesio-/fagosytoosikandidaattigeenien lukumäärä. Nämä reitit voivat selittää NK-solujen heikentyneen aktiivisuuden hepatiitti C -viruksen (HCV) kirroositapauksissa.

Tästä näkökulmasta ehdotamme seuraavia erityistavoitteita:

1. NK- ja CD8-lymfosyyttialaryhmien ilmentämien pro/antifibroottisten geenien vahvistamiseksi toistuvilla geeniryhmillä terveillä vapaaehtoisilla ihmisillä ja potilailla, joilla on HCV-kirroosi. Sitten tutkimaan samaa ongelmaa lymfosyyttigeeniryhmästä (NK- ja CD8-solut) naiiveissa ja hiilitetrakloridifibroosimallissa hiirillä. Sitten tulosten tukemiseen Real Time PCR:llä ja tulosten bioinformatiikan arvioinnilla.
2. Arvioi leptiinin, CB-reseptorien ja adiponektiinin roolia lymfosyyttien/HSC:iden fagosytoosiprosessissa. Tämä testattaisiin sekä in vitro että in vivo -asetuksissa käyttämällä soluviljelmiä ja knock-out-hiiriä (CB2-/-, Adiponektiini-/- ja leptiini-/-Ob/Ob). Lymfosyyttien adoptiivisen siirtomallin käyttö immuunimanipulaatioiden kanssa ohjaa meitä kunkin kohdegeenin spesifiseen toiminnalliseen rooliin tietyssä lymfosyyttialajoukossa.
3. Arvioida, kuinka lymfosyytti/HSC-fagosytoosiprosessi, johon muut CD8- ja NK-sukuiset geenikandidaatit vaikuttivat, ekstrapoloitui aikaisempien tavoitteiden tuloksista (ks. alustavat tiedot). Ehdotettuja geenejä ovat: Immuunisynapsigeenit (CHST13 ja NLGN4X) odotetun antifibroottisen vasteen saamiseksi. Geenit, joilla on HSC:iden fagosytoottista aktiivisuutta, joka tarjoaa mahdollisia teitä HCV:hen liittyvälle paeta odotetusta antifibroottisesta vasteesta ja lopulta fibroottisista seurauksista (AIF1, CHST13, hnRPL). Tappajasolujen lektiinin kaltaisen reseptorin alaryhmän C jäsen 2 (NKG2C; CD159c) ekspressoituu vähemmän kuin HCV:hen liittyvät CD8-solut, mikä viittaa siihen, että CD8-solut tappavat HSC:itä. Progestiini- ja adipoQ-reseptoriperheen jäsen IV (PAQR4): Progesteroni- ja adipoQ-reseptorit ekspressoituvat vähemmän kuin HCV:hen liittyvät CD8-solut. Adiponektiini on antifibrogeeninen välittäjä ja on ehdokas PAQR4-ligandiksi. Kun PAQR4-reseptori on heikentynyt CD8-soluissa, tämän oletetaan olevan mekanismi immuunivasteen heikkenemiseen. Lisäksi progesteroni- ja adipoQ-reseptorien ekspression väheneminen tukee hiirten eläinmallin tuloksia, joiden mukaan raskaus aiheutti maksan fibrogeneesin etenemisen, joka liittyy lisääntyneisiin CD8-alaryhmiin ja NK-T-soluihin. Aiomme arvioida erityistä vaikutusta fagosytoosiprosessissa.
4. Sen arvioimiseksi, ovatko HCV yksinään vai HCV:hen liittyvät proteiinit suoraan vastuussa NK:hen liittyvästä heikentymisestä. Siirtogeenisiä hiiriä HCV-vaippaproteiineille käytetään arvioimaan muutoksia lymfosyyttialaryhmissä ja fagosytoosikykyä.

Odotetut tulokset laajentavat tietoa erityisesti maksan fibrogeneesistä, mutta voivat tarjota enemmän käyttöä yleisessä immunologiassa. Siksi odotetut tulokset ovat mahdollisesti uusi kohde antifibroottisille malleille ja mahdollisesti muille sairauksille. Ei vain maksakirroosia, vaan myös hepatosellulaarista karsinoomaa voidaan ehkäistä antifibroottisilla hoidoilla