B型ナトリウム利尿ペプチドとグルコース代謝

私たちの最近の研究の 1 つで、頻繁にサンプリングされる経口耐糖能試験によって、心不全患者のインスリン感受性 (OGIS インデックス) とインスリン分泌 (インスリン生成インデックス、IGI によるベータ細胞機能) を調査しました (21)。 インスリン感受性は、コントロールと比較して CHF では損なわれていました (OGIS: 354±14 ml/分/m2 対 450±20; p<0.003)。 また、ベータ細胞の機能が低下しました (IGI: 100±14 対 150±45 pmolINS/pmolGLUC)。 興味深いことに、BNP と IGI の間には有意な逆相関が存在します (r=0.41、 p<0.05) (21)。 BNP とグルコース代謝の関係は、部分的にしか調査されていません。 血漿 BNP は高血糖に反応して上昇しますが、高インスリン血症の影響を受けません (22, 23)。 一方、ベータ細胞機能とインスリン感受性に対する BNP の生理学的役割は、これまで調査されていません。 BNPレベルは心不全の程度とともに上昇し、インスリン抵抗性は心筋症の程度と相関するため、BNPは健康な男性のグルコース代謝に影響を与えると仮定しています.

ベータ細胞機能と末梢インスリン感受性の両方のゴールド スタンダード調査の 1 つは、インスリン修正頻繁にサンプリング静脈内耐糖能試験 (FSIGT) です。 FSIGT は、時点 0 でブドウ糖ボーラスを静脈内投与し、続いて時点 20 でインスリンを静脈内投与します (18、19、20)。 180 分の時点までの頻繁な間隔でのグルコース、インスリン、および C-ペプチドの測定により、最小モデル分析による急性インスリン応答、グルコース有効性、インスリンクリアランス、およびインスリン感受性の計算が可能になります (13) 3 pmol/ kg/min BNP は、60 分後に増加した BNP 血漿濃度のプラトーに達します。 以前の出版物では、この点滴は 4 時間投与され、60 分から 240 分の時点で定常状態の血漿 BNP が達成されました (17)。 この既に確立されたプロトコルを使用して、FSIGT の 3 時間を通して常に高い血漿 BNP レベルを維持することを目指しています。 介入研究における BNP (17) と FSIGT (13) プロトコルの両方の組み合わせは、健康な被験者のグルコース代謝に対する BNP の影響を調査する適切な手段になります。

本研究は、健康なボランティアの FSIGT 中のベータ細胞機能とインスリン感受性に対する BNP-32 (American Peptide, CA, US) の静脈内注入の効果を調査することを目的としています。

-65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140 、グルコース、インスリンおよびC-ペプチドの測定のための150分および180分（時点あたり8ml：時点-30、0、3、4、5、6、8、10、14、19、22、27、 30、35、40、50、70、100、140、および 180 分)、BNP および NT-proBNP の測定用 (時点あたり 4 ml: 時点 -65、-60、-30、0、30、60 、90、120、150および180分)および血漿ナトリウム、カリウムおよびクレアチニンの測定用(時点あたり8ml:時点-60、60および180分)。

一次結果パラメータは、時点-30から180分までのインスリン曲線下面積(AUCinsulin)です。

副次評価項目パラメータは、時点-30～180分のAUCグルコースおよびAUCc-ペプチド、時点-65～180のBNP-およびNT-proBNPレベル、時点-60～180の血漿ナトリウム、カリウムおよびクレアチニンである。

研究日には、ボランティアは一晩断食した後、午前 7 時 45 分頃に研究室に来ます。 体重を測定した後、尿を渡すために立っているときを除いて、研究中ずっとベッドにとどまります。 それぞれ輸液および採血を行うために、右腕および左腕の肘前静脈に 2 本の静脈流動針 (Venflon、Helsingborg、Sweden) を挿入します。 被験者は、ベースラインの血液サンプルを取得する前に約 15 分間休息します (時点 - 65 分)。

3.0 pmol/kg/min ヒト BNP-32 (American Peptide, CA, US) を Haemaccel (10 mL/h) に溶解するか、プラセボ (Haemaccel、10 mL/h、単独) を 4 時間連続投与します。 、シリンジ ポンプ (Treonic、Vickers Medical、Basingstoke、英国) を使用して、時点 -60 ～ 180 分の間。 少なくとも2週間のウォッシュアウト期間は、2つの異なる試験日のBNPとプラセボの投与の間にあります。 このプロトコルは、レインチベリーらの研究で使用されています。 (17)。

330 mg/kg 体重のブドウ糖を 0 ～ 0.5 分の時点で 30 秒間、ボーラスとして投与します。

0.03 IU/kg 速効型インスリン (Actrapid、Novo-Nordisk、Denmark) を、時点 20 から開始して 5 分間静脈内注入します。

血液サンプルは時点で収集されます: -65、-60、-30、0、3、4、5、6、8、10、14、19、22、27、30、35、40、50、60、 70、90、100、120、140、150、および 180 分、グルコース、インスリン、および C-ペプチドの測定 (時点あたり 8 ml: 時点 -30、0、3、4、5、6、8、10 、14、19、22、27、30、35、40、50、70、100、140、および 180 分)、BNP および NT-proBNP の測定用 (時点ごとに 4 ml: 時点 -65、-60 、-30、0、30、60、90、120、150、および 180 分) および血漿ナトリウム、カリウム、およびクレアチニンの測定 (時点あたり 8 ml: 時点 -60、60、および 180 分)。

血漿ナトリウム、カリウム、クレアチニンおよびBNP、NT-proBNP、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、GPT、ガンマ-GT、総ビリルビンについて最終的な安全血液サンプルを270分の時点で収集し、(NT-pro)BNPがレベルはベースラインに戻り、その他のパラメータは正常範囲内です。

総採血量は約230mlになります。 排尿時、被験者は研究期間中に排泄された尿を集めるように求められます（-65〜180分）。 ナトリウム、カリウム、クレアチニン排泄量の測定用。

心拍数と血圧は、研究全体を通して継続的に監視されます。 収縮期血圧が 85 mmHg より低い場合、または心拍数が毎分 50 拍未満の場合、BNP 注入は中止されます。

インスリン感受性、β細胞分泌、インスリンクリアランス、インスリン肝臓抽出、およびインスリン出現率を推定するためのデータ分析は、頻繁にサンプリングされる静脈内耐糖能試験の最小モデルコンピューター分析によって行われます