B型利钠肽与葡萄糖代谢

在我们最近的一项研究中，我们通过频繁采样的口服葡萄糖耐量试验调查了心功能不全患者的胰岛素敏感性（OGIS 指数）和胰岛素分泌（β 细胞功能与胰岛素生成指数，IGI）(21)。 与对照组相比，CHF 患者的胰岛素敏感性受损（OGIS：354±14 ml/min/m2 对比 450±20；p<0.003）。 β 细胞功能也降低（IGI：100±14 对比 150±45 pmolINS/pmolGLUC）。 有趣的是，BNP 和 IGI 之间存在显着的负相关（r=0.41， p<0.05) (21)。 BNP 与葡萄糖代谢之间的关系仅得到部分研究。 血浆 BNP 会因高血糖而升高，但不受高胰岛素血症的影响 (22, 23)。 另一方面，迄今为止尚未研究 BNP 对 β 细胞功能和胰岛素敏感性的生理作用。 由于 BNP 水平随着心功能不全的程度而升高，而胰岛素抵抗与心肌病的程度相关，我们假设 BNP 影响健康男性的葡萄糖代谢。

β 细胞功能和外周胰岛素敏感性的一项金标准研究是胰岛素修饰的频繁采样静脉内葡萄糖耐量试验 (FSIGT)。 FSIGT 包括在时间点 0 静脉注射葡萄糖，然后在时间点 20 分钟静脉注射胰岛素 (18,19, 20)。 在 180 分钟的时间点之前频繁间隔测定葡萄糖、胰岛素和 C 肽，允许通过最小模型分析计算急性胰岛素反应、葡萄糖有效性、胰岛素清除率和胰岛素敏感性 (13) 静脉内给药 3 pmol/ kg/min BNP 在 60 分钟后达到增加的 BNP 血浆浓度的平台。 在以前的出版物中，这种输注在 4 小时内进行，在 60 分钟和 240 分钟的时间点之间达到稳态血浆 BNP (17)。 使用这个已经建立的协议，我们的目标是在 FSIGT 的三个小时内保持恒定的高血浆 BNP 水平。 BNP (17) 和 FSIGT (13) 协议在干预研究中的结合将是研究 BNP 对健康受试者葡萄糖代谢影响的充分手段。

本研究旨在研究静脉输注 BNP-32（American Peptide，加利福尼亚州，美国）对健康志愿者 FSIGT 期间 β 细胞功能和胰岛素敏感性的影响。

-65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140 , 150 和 180 分钟用于测量葡萄糖、胰岛素和 C 肽（每个时间点 8 毫升：时间点 -30、0、3、4、5、6、8、10、14、19、22、27、 30、35、40、50、70、100、140 和 180 分钟），用于测量 BNP 和 NT-proBNP（每个时间点 4 ml：时间点 -65、-60、-30、0、30、60 、90、120、150 和 180 分钟）以及血浆钠、钾和肌酐的测量（每个时间点 8 毫升：时间点 -60、60 和 180 分钟）。

主要结果参数是从时间点-30 到 180 分钟的胰岛素曲线下面积 (AUCinsulin)。

次要结果参数是时间点 -30 至 180 分钟的 AUC 葡萄糖和 AUCc 肽，时间点 -65 至 180 的 BNP- 和 NT-proBNP 水平，时间点 -60 至 180 的血浆钠、钾和肌酐。

在研究日，志愿者将在禁食过夜后于上午 7 点 45 分左右来到自习室。 称重后，他们将在整个研究过程中留在床上，除了站立排尿时。 两根静脉血流针（Venflon, Helsingborg, Sweden）将被插入右臂和左臂的肘前静脉，分别用于输液和采血。 在获取基线血液样本（时间点 - 65 分钟）之前，受试者将休息大约 15 分钟。

将 3.0 pmol/kg/min 人 BNP-32（American Peptide，加利福尼亚州，美国）溶解在 Haemaccel（10 mL/h）或安慰剂（Haemaccel，10 mL/h，单独）中连续给药 4 小时, 在时间点 -60 和 180 分钟之间，使用注射泵（Treonic，Vickers Medical，贝辛斯托克，英国）。 在两个不同的研究日 BNP 和安慰剂的给药之间将有至少 2 周的清除期。 该协议已用于 Lainchbury 等人的研究。 (17).

在时间点 0-0.5 分钟的 30 秒内，将 330 mg/kg 体重的葡萄糖作为推注给药。

从时间点 20 开始静脉输注 0.03 IU/kg 速效胰岛素（Actrapid，Novo-Nordisk，丹麦）5 分钟。

将在以下时间点采集血样：-65、-60、-30、0、3、4、5、6、8、10、14、19、22、27、30、35、40、50、60、 70、90、100、120、140、150 和 180 分钟用于测量葡萄糖、胰岛素和 C 肽（每个时间点 8 毫升：时间点 -30、0、3、4、5、6、8、10 , 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 和 180 分钟），用于测量 BNP 和 NT-proBNP（每个时间点 4 毫升：时间点 -65、-60 , -30, 0, 30, 60, 90, 120, 150 和 180 分钟）和血浆钠、钾和肌酐的测量（每个时间点 8 毫升：时间点 -60、60 和 180 分钟）。

最终安全血样将在时间点 270 分钟采集血浆钠、钾、肌酐和 BNP、NT-proBNP、钠、钾、肌酐、GPT、γ-GT、总胆红素，以确保 (NT-pro)BNP水平恢复到基线和其他参数在正常范围内。

采血总量约为 230 毫升。 排尿时，将要求受试者收集研究期间（-65 至 180 分钟）排出的尿液。 用于测量钠、钾和肌酐的排泄。

在整个研究期间将持续监测心率和血压。 如果收缩压低于 85 mmHg 或心率低于每分钟 50 次 BNP 输注将停止。

用于估计胰岛素敏感性、ß 细胞分泌、胰岛素清除率、胰岛素肝提取和胰岛素出现率的数据分析将通过频繁采样的静脉内葡萄糖耐量试验的最小模型计算机分析来完成