Peptide natriurétique de type B et métabolisme du glucose

Dans l'une de nos études récentes, nous avons étudié la sensibilité à l'insuline (indice OGIS) et la sécrétion d'insuline (fonction des cellules bêta avec l'indice insulinogénique, IGI) chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque par un test de tolérance au glucose oral fréquemment échantillonné (21). La sensibilité à l'insuline était altérée dans l'ICC par rapport au contrôle (OGIS : 354 ± 14 ml/min/m2 contre 450 ± 20 ; p < 0,003). La fonction des cellules bêta a également été réduite (IGI : 100 ± 14 contre 150 ± 45 pmolINS/pmolGLUC). Il est intéressant de noter qu'il existe une corrélation inverse significative entre le BNP et l'IGI (r=0,41, p<0,05) (21). La relation entre le BNP et le métabolisme du glucose n'a été que partiellement étudiée. Le BNP plasmatique augmente en réponse à l'hyperglycémie, mais n'est pas influencé par l'hyperinsulinémie (22, 23). En revanche, le rôle physiologique du BNP sur la fonction des cellules bêta et la sensibilité à l'insuline n'a pas été étudié à ce jour. Comme les niveaux de BNP augmentent avec le degré d'insuffisance cardiaque et que la résistance à l'insuline est corrélée au degré de cardiomyopathie, nous émettons l'hypothèse que le BNP influence le métabolisme du glucose chez les hommes en bonne santé.

Une étude de référence sur la fonction des cellules bêta et la sensibilité périphérique à l'insuline est le test de tolérance au glucose intraveineux fréquemment échantillonné modifié par l'insuline (FSIGT). Le FSIGT consiste à administrer par voie intraveineuse un bolus de glucose au point 0 suivi d'une administration intraveineuse d'insuline au point 20 minutes (18, 19, 20). La détermination du glucose, de l'insuline et du peptide C à intervalles fréquents jusqu'à 180 minutes permet de calculer la réponse insulinique aiguë, l'efficacité du glucose, la clairance de l'insuline et la sensibilité à l'insuline grâce à l'analyse du modèle minimal (13). L'administration intraveineuse de 3 pmol/ kg/min de BNP atteint un plateau d'augmentation des concentrations plasmatiques de BNP après 60 minutes. Dans les publications précédentes, cette perfusion était administrée pendant 4 heures, obtenant un BNP plasmatique à l'état d'équilibre entre 60 minutes et 240 minutes (17). En utilisant ce protocole déjà établi, nous visons à maintenir constamment des niveaux élevés de BNP dans le plasma tout au long des trois heures du FSIGT. La combinaison des deux protocoles BNP (17) et FSIGT (13) dans une étude interventionnelle sera un moyen adéquat d'étudier l'impact du BNP sur le métabolisme du glucose chez des sujets sains.

La présente étude vise à étudier l'effet de la perfusion intraveineuse de BNP-32 (American Peptide, Californie, États-Unis) sur la fonction des cellules bêta et la sensibilité à l'insuline pendant le FSIGT chez des volontaires sains.

-65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140 , 150 et 180 min pour la mesure du glucose, de l'insuline et du peptide C (8 ml par instant : instants -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 et 180 min), pour la mesure du BNP et du NT-proBNP (4 ml par point temporel : points temporels -65, -60, -30, 0, 30, 60 , 90, 120, 150 et 180 min) et pour la mesure du sodium, du potassium et de la créatinine plasmatiques (8 ml par point temporel : points temporels -60, 60 et 180 minutes).

Le paramètre de résultat principal est l'aire sous la courbe de l'insuline (AUCinsulin) du point temporel -30 à 180 min.

Les paramètres secondaires sont l'ASCglucose et l'ASCc-peptide du point temporel -30 à 180 min, les taux de BNP et de NT-proBNP du point temporel -65 à 180, le sodium, le potassium et la créatinine plasmatiques du point temporel -60 à 180.

Les jours d'étude, les volontaires viendront dans la salle d'étude vers 07h45 après une nuit de jeûne. Après avoir été pesés, ils resteront au lit tout au long de l'étude, sauf lorsqu'ils se lèveront pour uriner. Deux aiguilles de flux veineux (Venflon, Helsingborg, Suède) seront insérées dans les veines antécubitales du bras droit et gauche pour l'administration des perfusions et des prélèvements sanguins respectivement. Les sujets se reposeront pendant environ 15 minutes avant d'obtenir des échantillons de sang de référence (à un moment donné - 65 minutes).

3,0 pmol/kg/min de BNP-32 humain (American Peptide, Californie, États-Unis) dissous dans Haemaccel (10 mL/h) ou un placebo (Haemaccel, 10 mL/h, seul) seront administrés en continu pendant 4 heures , entre les instants -60 et 180 minutes, à l'aide d'un pousse-seringue (Treonic, Vickers Medical, Basingstoke, Royaume-Uni). Une période de sevrage d'au moins 2 semaines s'écoulera entre l'administration de BNP et le placebo les deux jours d'étude différents. Ce protocole a été utilisé dans l'étude de Lainchbury et al. (17).

330 mg/kg de glucose de poids corporel seront administrés sous forme de bolus pendant 30 secondes au point temporel 0-0,5 minute.

0,03 UI/kg d'insuline à action rapide (Actrapid, Novo-Nordisk, Danemark) sera perfusée par voie intraveineuse pendant 5 minutes à partir du point 20.

Des échantillons de sang seront prélevés aux points suivants : -65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 150 et 180 min pour la mesure du glucose, de l'insuline et du peptide C (8 ml par point temporel : points temporels -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10 , 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 et 180 min), pour la mesure du BNP et du NT-proBNP (4 ml par instant : instants -65, -60 , -30, 0, 30, 60, 90, 120, 150 et 180 min) et pour la mesure du sodium, du potassium et de la créatinine plasmatiques (8 ml par point temporel : points temporels -60, 60 et 180 minutes).

Un échantillon sanguin de sécurité final sera prélevé au point temporel 270 min pour le sodium plasmatique, le potassium, la créatinine et le BNP, le NT-proBNP, le sodium, le potassium, la créatinine, le GPT, le gamma-GT, la bilirubine totale pour s'assurer que le (NT-pro)BNP les niveaux sont revenus à la ligne de base et d'autres paramètres sont dans la plage normale.

Le volume total de prélèvement sanguin sera d'environ 230 ml. Lors de la miction, les sujets seront invités à recueillir l'urine excrétée pendant la période d'étude (-65 à 180 minutes). pour la mesure de l'excrétion de sodium, de potassium et de créatinine.

La fréquence cardiaque et la pression artérielle seront surveillées en continu pendant toute la durée de l'étude. Si la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg ou si la fréquence cardiaque est inférieure à 50 battements par minute, la perfusion de BNP sera arrêtée.

L'analyse des données pour estimer la sensibilité à l'insuline, la sécrétion des cellules ß, la clairance de l'insuline, l'extraction hépatique de l'insuline et le taux d'apparition de l'insuline sera effectuée par une analyse informatique modèle minimale du test de tolérance au glucose intraveineux fréquemment échantillonné.