B-type natriuretisch peptide en glucosemetabolisme

In een van onze recente onderzoeken hebben we de insulinegevoeligheid (OGIS-index) en insulinesecretie (bètacelfunctie met de insulinogene index, IGI) onderzocht bij patiënten met hartinsufficiëntie door middel van frequent afgenomen orale glucosetolerantietests (21). Insulinegevoeligheid was verminderd bij CHF in vergelijking met controle (OGIS: 354±14 ml/min/m2 vs. 450±20; p<0,003). Ook de bètacelfunctie was verminderd (IGI: 100±14 vs. 150±45 pmolINS/pmolGLUC). Interessant is dat er een significante omgekeerde correlatie bestaat tussen BNP en IGI (r=0,41, p<0,05) (21). De relatie tussen BNP en glucosemetabolisme is slechts gedeeltelijk onderzocht. Plasma BNP stijgt als reactie op hyperglykemie, maar wordt niet beïnvloed door hyperinsulinemie (22, 23). Aan de andere kant is de fysiologische rol van BNP op de bètacelfunctie en insulinegevoeligheid tot op heden niet onderzocht. Aangezien BNP-niveaus stijgen met de mate van hartinsufficiëntie en insulineresistentie correleert met de mate van cardiomyopathie, veronderstellen we dat BNP het glucosemetabolisme bij gezonde mannen beïnvloedt.

Een gouden standaardonderzoek naar zowel de bètacelfunctie als de perifere insulinegevoeligheid is de insuline-gemodificeerde frequent bemonsterde intraveneuze glucosetolerantietest (FSIGT). De FSIGT bestaat uit het intraveneus toedienen van een glucosebolus op tijdstip 0, gevolgd door een intraveneuze toediening van insuline op tijdstip 20 minuten (18, 19, 20). De bepaling van glucose, insuline en C-peptide met regelmatige tussenpozen tot een tijdstip van 180 minuten maakt de berekening mogelijk van de acute insulinerespons, glucose-effectiviteit, insulineklaring en insulinegevoeligheid door middel van de minimale modelanalyse (13) De intraveneuze toediening van 3 pmol/ kg/min BNP bereikt na 60 minuten een plateau van verhoogde BNP-plasmaconcentraties. In eerdere publicaties werd dit infuus toegediend gedurende 4 uur, waarbij een steady-state plasma-BNP werd bereikt tussen tijdstippen van 60 minuten en 240 minuten (17). Met behulp van dit reeds vastgestelde protocol streven we ernaar constant hoge plasma-BNP-niveaus te behouden gedurende de drie uur van de FSIGT. De combinatie van zowel BNP (17) als FSIGT (13) protocollen in een interventioneel onderzoek zal een geschikt middel zijn om de impact van BNP op het glucosemetabolisme bij gezonde proefpersonen te onderzoeken.

De huidige studie heeft tot doel het effect van intraveneuze infusie van BNP-32 (American Peptide, Californië, VS) op de bètacelfunctie en insulinegevoeligheid tijdens FSIGT bij gezonde vrijwilligers te onderzoeken.

-65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140 , 150 en 180 min voor de meting van glucose, insuline en C-peptide (8 ml per tijdstip: tijdstippen -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 en 180 min), voor het meten van BNP en NT-proBNP (4 ml per tijdstip: tijdstippen -65, -60, -30, 0, 30, 60 , 90, 120, 150 en 180 min) en voor de meting van plasmanatrium, kalium en creatinine (8 ml per tijdspunt: tijdspunten -60, 60 en 180 minuten).

De primaire uitkomstparameter is de oppervlakte onder de curve van insuline (AUCinsuline) van tijdstip -30 tot 180 min.

Secundaire uitkomstparameters zijn AUCglucose en AUCc-peptide van tijdstip -30 tot 180 min, BNP- en NT-proBNP-waarden van tijdstip -65 tot 180, plasma natrium, kalium en creatinine van tijdstip -60 tot 180.

Op studiedagen komen de vrijwilligers na een nacht vasten rond 07:45 uur naar de studiezaal. Na te zijn gewogen, blijven ze gedurende het hele onderzoek in bed, behalve wanneer ze gaan staan ​​om te plassen. Twee aderstroomnaalden (Venflon, Helsingborg, Zweden) zullen in de antecubitale aderen van de rechter- en linkerarm worden ingebracht voor respectievelijk de toediening van infusies en bloedmonsters. De proefpersonen zullen ongeveer 15 minuten rusten voordat ze basisbloedmonsters nemen (op het tijdstip - 65 minuten).

3,0 pmol/kg/min humaan BNP-32 (American Peptide, Calif., VS) opgelost in Haemaccel (10 ml/uur), of placebo (Haemaccel, 10 ml/uur, alleen) zal gedurende 4 uur continu worden toegediend , tussen tijdstippen -60 en 180 minuten, met behulp van een spuitpomp (Treonic, Vickers Medical, Basingstoke, Verenigd Koninkrijk). Tussen de toediening van BNP en placebo op de twee verschillende studiedagen zal een wash-outperiode van minimaal 2 weken zitten. Dit protocol is gebruikt in de studie van Lainchbury et al. (17).

330 mg/kg lichaamsgewicht glucose wordt toegediend als een bolus gedurende 30 seconden op tijdstip 0-0,5 minuut.

0,03 IE/kg snelwerkende insuline (Actrapid, Novo-Nordisk, Denemarken) zal gedurende 5 minuten intraveneus worden toegediend vanaf tijdstip 20.

Bloedmonsters worden verzameld op tijdstippen: -65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 150 en 180 min voor de meting van glucose, insuline en C-peptide (8 ml per tijdstip: tijdstippen -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10 , 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 en 180 min), voor het meten van BNP en NT-proBNP (4 ml per tijdstip: tijdstippen -65, -60 , -30, 0, 30, 60, 90, 120, 150 en 180 min) en voor de meting van plasma natrium, kalium en creatinine (8 ml per tijdspunt: tijdspunten -60, 60 en 180 minuten).

Op tijdstip 270 min wordt een laatste veiligheidsbloedmonster afgenomen voor plasma natrium, kalium, creatinine en BNP, NT-proBNP, natrium, kalium, creatinine, GPT, gamma-GT, totaal bilirubine om ervoor te zorgen dat (NT-pro)BNP niveaus die zijn teruggekeerd naar de basislijn en andere parameters liggen binnen het normale bereik.

Het totale volume van de bloedafname zal ongeveer 230 ml zijn. Bij het plassen wordt de proefpersonen gevraagd de urine op te vangen die tijdens de onderzoeksperiode (-65 tot 180 minuten) is uitgescheiden. voor het meten van natrium-, kalium- en creatinine-uitscheiding.

Hartslag en bloeddruk zullen tijdens het hele onderzoek continu worden gecontroleerd. Als de systolische bloeddruk lager is dan 85 mmHg of de hartslag minder dan 50 slagen per minuut is, wordt de BNP-infusie gestopt.

Gegevensanalyse voor het inschatten van de insulinegevoeligheid, ß-celsecretie, insulineklaring, insuline-extractie uit de lever en de snelheid van verschijnen van insuline zal worden uitgevoerd door minimale modelcomputeranalyse van de vaak afgenomen intraveneuze glucosetolerantietest