Peptídeo Natriurético tipo B e Metabolismo da Glicose

Em um de nossos estudos recentes, investigamos a sensibilidade à insulina (índice OGIS) e a secreção de insulina (função das células beta com o índice insulinogênico, IGI) em pacientes com insuficiência cardíaca por meio de teste de tolerância oral à glicose frequentemente amostrado (21). A sensibilidade à insulina foi prejudicada na ICC em comparação com o controle (OGIS: 354±14 ml/min/m2 vs. 450±20; p<0,003). A função das células beta também foi reduzida (IGI: 100±14 vs. 150±45 pmolINS/pmolGLUC). Curiosamente, existe uma correlação inversa significativa entre BNP e IGI (r = 0,41, p<0,05) (21). A relação entre o BNP e o metabolismo da glicose foi apenas parcialmente investigada. O BNP plasmático aumenta em resposta à hiperglicemia, mas não é influenciado pela hiperinsulinemia (22, 23). Por outro lado, o papel fisiológico do BNP na função das células beta e na sensibilidade à insulina não foi investigado até o momento. Como os níveis de BNP aumentam com o grau de insuficiência cardíaca e a resistência à insulina se correlaciona com o grau de cardiomiopatia, levantamos a hipótese de que o BNP influencia o metabolismo da glicose em homens saudáveis.

Uma investigação padrão-ouro da função das células beta e da sensibilidade periférica à insulina é o teste de tolerância à glicose intravenosa com amostras frequentemente modificadas por insulina (FSIGT). O FSIGT consiste em administrar por via intravenosa um bolus de glicose no tempo 0 seguido de uma administração intravenosa de insulina no tempo 20 minutos (18,19, 20). A determinação de glicose, insulina e peptídeo C em intervalos frequentes até o ponto de tempo de 180 minutos permite o cálculo da resposta aguda da insulina, eficácia da glicose, depuração da insulina e sensibilidade à insulina através da análise de modelo mínimo (13) A administração intravenosa de 3 pmol/ kg/min BNP atinge um platô de aumento das concentrações plasmáticas de BNP após 60 minutos. Em publicações anteriores, esta infusão foi administrada durante 4 horas, alcançando um equilíbrio plasmático de BNP entre os pontos de tempo 60 minutos e 240 minutos (17). Usando este protocolo já estabelecido, pretendemos manter os níveis plasmáticos de BNP constantemente elevados ao longo das três horas do FSIGT. A combinação dos protocolos de BNP (17) e FSIGT (13) em um estudo intervencional será um meio adequado de investigar o impacto do BNP no metabolismo da glicose em indivíduos saudáveis.

O presente estudo tem como objetivo investigar o efeito da infusão intravenosa de BNP-32 (American Peptide, Calif., EUA) na função das células beta e na sensibilidade à insulina durante o FSIGT em voluntários saudáveis.

-65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140 , 150 e 180 min para a medição de glicose, insulina e peptídeo C (8 ml por ponto de tempo: pontos de tempo -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 e 180 min), para a medição de BNP e NT-proBNP (4 ml por ponto de tempo: pontos de tempo -65, -60, -30, 0, 30, 60 , 90, 120, 150 e 180 min) e para a medição de sódio, potássio e creatinina plasmáticos (8 ml por ponto de tempo: pontos de tempo -60, 60 e 180 minutos).

O parâmetro de resultado primário é a área sob a curva de insulina (AUCinsulina) do ponto de tempo -30 a 180 min.

Os parâmetros de resultado secundário são AUCglicose e AUCc-peptídeo do ponto de tempo -30 a 180 min, níveis de BNP- e NT-proBNP do ponto de tempo -65 a 180, sódio plasmático, potássio e creatinina do ponto de tempo -60 a 180.

Nos dias de estudo, os voluntários chegarão à sala de estudo por volta das 07h45, após um jejum noturno. Depois de pesados, eles permanecerão na cama durante todo o estudo, exceto quando estiverem em pé para urinar. Duas agulhas de fluxo venoso (Venflon, Helsingborg, Suécia) serão inseridas nas veias antecubitais do braço direito e esquerdo para a administração de infusões e coleta de sangue, respectivamente. Os indivíduos descansarão por aproximadamente 15 minutos antes de obter amostras de sangue de linha de base (no ponto de tempo - 65 minutos).

3,0 pmol/kg/min de BNP-32 humano (American Peptide, Calif., EUA) que é dissolvido em Haemaccel (10 mL/h) ou placebo (Haemaccel, 10 mL/h, sozinho) será administrado continuamente por 4 horas , entre os tempos -60 e 180 minutos, utilizando uma bomba de seringa (Treonic, Vickers Medical, Basingstoke, Reino Unido). Um período de washout de pelo menos 2 semanas será entre a administração de BNP e placebo nos dois dias de estudo diferentes. Este protocolo foi utilizado no estudo de Lainchbury et al. (17).

330 mg/kg de glicose de peso corporal serão administrados como um bolus durante 30 segundos no ponto de tempo 0-0,5 minutos.

Insulina de ação rápida de 0,03 UI/kg (Actrapid, Novo-Nordisk, Dinamarca) será infundida por via intravenosa por 5 minutos, começando no ponto de tempo 20.

Amostras de sangue serão coletadas nos pontos de tempo: -65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 150 e 180 min para a medição de glicose, insulina e peptídeo C (8 ml por ponto de tempo: pontos de tempo -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10 , 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 e 180 min), para a medição de BNP e NT-proBNP (4 ml por ponto de tempo: pontos de tempo -65, -60 , -30, 0, 30, 60, 90, 120, 150 e 180 min) e para a medição de sódio, potássio e creatinina plasmáticos (8 ml por ponto de tempo: pontos de tempo -60, 60 e 180 minutos).

Uma amostra final de sangue de segurança será coletada no ponto de tempo 270 min para plasma de sódio, potássio, creatinina e BNP, NT-proBNP, sódio, potássio, creatinina, GPT, gama-GT, bilirrubina total para garantir que (NT-pro)BNP os níveis retornaram à linha de base e outros parâmetros estão dentro da faixa normal.

O volume total de retirada de sangue será de cerca de 230 ml. Ao urinar, os sujeitos serão solicitados a coletar a urina excretada durante o período de estudo (-65 a 180 minutos). para a medição da excreção de sódio, potássio e creatinina.

A frequência cardíaca e a pressão arterial serão continuamente monitoradas durante todo o estudo. Se a pressão arterial sistólica for inferior a 85 mmHg ou a frequência cardíaca for inferior a 50 batimentos por minuto, a infusão de BNP será interrompida.

A análise de dados para estimar a sensibilidade à insulina, secreção de células ß, depuração de insulina, extração de insulina hepática e taxa de aparecimento de insulina será feita por análise computacional de modelo mínimo do teste de tolerância à glicose intravenosa frequentemente amostrado