B-type natriuretisk peptid og glukosemetabolisme

I en af ​​vores nylige undersøgelser undersøgte vi insulinfølsomhed (OGIS-indeks) og insulinsekretion (beta-cellefunktion med det insulinogene indeks, IGI) hos patienter med hjerteinsufficiens ved hyppigt udtaget oral glucosetolerancetest (21). Insulinfølsomheden var svækket i CHF sammenlignet med kontrol (OGIS: 354±14 ml/min/m2 vs. 450±20; p<0,003). Også beta-cellefunktionen blev reduceret (IGI: 100±14 vs. 150±45 pmolINS/pmolGLUC). Interessant nok eksisterer der en signifikant omvendt korrelation mellem BNP og IGI (r=0,41, p<0,05) (21). Forholdet mellem BNP og glukosemetabolisme er kun delvist undersøgt. Plasma BNP stiger som reaktion på hyperglykæmi, men påvirkes ikke af hyperinsulinemi (22, 23). På den anden side er den fysiologiske rolle af BNP på beta-cellefunktion og insulinfølsomhed ikke blevet undersøgt til dato. Da BNP-niveauer stiger med graden af ​​hjerteinsufficiens, og insulinresistens korrelerer med graden af ​​kardiomyopati, antager vi, at BNP påvirker glukosemetabolismen hos raske mænd.

En guldstandardundersøgelse af både beta-cellefunktion og perifer insulinfølsomhed er den insulinmodificerede, hyppigt udtagede intravenøse glucosetolerancetest (FSIGT). FSIGT består i at give intravenøst ​​en glucosebolus på tidspunktet 0 efterfulgt af en intravenøs administration af insulin på tidspunktet 20 minutter (18,19, 20). Bestemmelsen af ​​glukose, insulin og C-peptid med hyppige intervaller indtil tidspunktet 180 minutter gør det muligt at beregne det akutte insulinrespons, glukoseeffektivitet, insulinclearance og insulinfølsomhed gennem den minimale modelanalyse (13) Den intravenøse administration af 3 pmol/ kg/min BNP opnår et plateau med øgede BNP-plasmakoncentrationer efter 60 minutter. I tidligere publikationer blev denne infusion administreret i løbet af 4 timer, hvorved der blev opnået et stabilt plasma BNP mellem tidspunkter 60 minutter og 240 minutter (17). Ved at bruge denne allerede etablerede protokol, sigter vi mod at opretholde konstant høje plasma BNP-niveauer gennem de tre timer af FSIGT. Kombinationen af ​​både BNP (17) og FSIGT (13) protokoller i et interventionsstudie vil være et passende middel til at undersøge virkningen af ​​BNP på glukosemetabolisme hos raske forsøgspersoner.

Denne undersøgelse har til formål at undersøge effekten af ​​intravenøs infusion af BNP-32 (American Peptide, Californien, USA) på beta-cellefunktionen og insulinfølsomheden under FSIGT hos raske frivillige.

-65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140 , 150 og 180 min til måling af glucose, insulin og C-peptid (8 ml pr. tidspunkt: tidspunkter -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 og 180 min), til måling af BNP og NT-proBNP (4 ml pr. tidspunkt: tidspunkter -65, -60, -30, 0, 30, 60 , 90, 120, 150 og 180 min) og til måling af plasmanatrium, kalium og kreatinin (8 ml pr. tidspunkt: tidspunkter -60, 60 og 180 minutter).

Primær udfaldsparameter er areal under kurven for insulin (AUCinsulin) fra tidspunktet -30 til 180 min.

Sekundære udfaldsparametre er AUCglucose og AUCc-peptid fra tidspunkt -30 til 180 minutter, BNP- og NT-proBNP niveauer fra tidspunkt -65 til 180, plasma natrium, kalium og kreatinin fra tidspunkt -60 til 180.

På studiedage vil frivillige komme til studielokalet omkring kl. 07:45 efter en nats faste. Efter at være blevet vejet, vil de forblive i sengen under hele undersøgelsen, undtagen når de står for at tisse. To veneflownåle (Venflon, Helsingborg, Sverige) vil blive indsat i antecubitale vener i højre og venstre arm til administration af henholdsvis infusioner og blodprøvetagning. Forsøgspersonerne vil hvile i ca. 15 minutter, før de tager baseline-blodprøver (på tidspunktet - 65 minutter).

3,0 pmol/kg/min humant BNP-32 (American Peptide, Californien, USA), som er opløst i Haemaccel (10 ml/t), eller placebo (Haemaccel, 10 ml/t, alene) vil blive administreret kontinuerligt i 4 timer , mellem tidspunkter -60 og 180 minutter ved hjælp af en sprøjtepumpe (Treonic, Vickers Medical, Basingstoke, Storbritannien). Der vil være en udvaskningsperiode på mindst 2 uger mellem administration af BNP og placebo på de to forskellige undersøgelsesdage. Denne protokol er blevet brugt i undersøgelsen af ​​Lainchbury et al. (17).

330 mg/kg legemsvægt glukose vil blive administreret som en bolus i løbet af 30 sekunder på tidspunktet 0-0,5 minutter.

0,03 IE/kg hurtigt virkende insulin (Actrapid, Novo-Nordisk, Danmark) vil blive infunderet intravenøst ​​i 5 minutter fra tidspunkt 20.

Blodprøver vil blive indsamlet på tidspunkter: -65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 150 og 180 minutter til måling af glucose, insulin og C-peptid (8 ml pr. tidspunkt: tidspunkter -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10 , 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 og 180 min), til måling af BNP og NT-proBNP (4 ml pr. tidspunkt: tidspunkter -65, -60 , -30, 0, 30, 60, 90, 120, 150 og 180 min) og til måling af plasmanatrium, kalium og kreatinin (8 ml pr. tidspunkt: tidspunkter -60, 60 og 180 minutter).

En endelig sikkerhedsblodprøve vil blive indsamlet på tidspunktet 270 minutter for plasmanatrium, kalium, kreatinin og BNP, NT-proBNP, natrium, kalium, kreatinin, GPT, gamma-GT, total bilirubin for at sikre, at (NT-pro)BNP niveauer vendt tilbage til baseline og andre parametre er inden for normalområdet.

Samlet volumen af ​​blodudtagning vil være omkring 230 ml. Ved tømning vil forsøgspersonerne blive bedt om at opsamle den urin, der udskilles i løbet af undersøgelsesperioden (-65 til 180 minutter). til måling af natrium, kalium og kreatinin udskillelse.

Hjertefrekvens og blodtryk vil blive overvåget løbende under hele undersøgelsen. Hvis det systoliske blodtryk er lavere end 85 mmHg, eller hjertefrekvensen er mindre end 50 slag i minuttet, stoppes BNP-infusionen.

Dataanalyse til estimering af insulinfølsomhed, ß-celle-sekretion, insulinclearance, insulinhepatisk ekstraktion og insulinudseendehastighed vil blive udført ved minimal modelcomputeranalyse af den hyppigt udtagede intravenøse glukosetolerancetest