Natriuretisches Peptid vom B-Typ und Glukosestoffwechsel

In einer unserer aktuellen Studien untersuchten wir die Insulinsensitivität (OGIS-Index) und die Insulinsekretion (Betazellfunktion mit dem insulinogenen Index, IGI) bei Patienten mit Herzinsuffizienz durch häufig durchgeführte orale Glukosetoleranztests (21). Die Insulinsensitivität war bei CHF im Vergleich zur Kontrollgruppe beeinträchtigt (OGIS: 354 ± 14 ml/min/m2 vs. 450 ± 20; p < 0,003). Auch die Betazellfunktion war reduziert (IGI: 100±14 vs. 150±45 pmolINS/pmolGLUC). Interessanterweise besteht eine signifikante inverse Korrelation zwischen BNP und IGI (r=0,41, p < 0,05) (21). Die Beziehung zwischen BNP und dem Glukosestoffwechsel ist nur teilweise untersucht worden. Plasma-BNP steigt als Reaktion auf Hyperglykämie an, wird aber nicht durch Hyperinsulinämie beeinflusst (22, 23). Andererseits wurde die physiologische Rolle von BNP auf die Betazellfunktion und die Insulinsensitivität bisher nicht untersucht. Da der BNP-Spiegel mit dem Grad der Herzinsuffizienz ansteigt und die Insulinresistenz mit dem Grad der Kardiomyopathie korreliert, nehmen wir an, dass BNP den Glukosestoffwechsel bei gesunden Männern beeinflusst.

Eine Goldstandard-Untersuchung sowohl der Betazellfunktion als auch der peripheren Insulinsensitivität ist der insulinmodifizierte häufig entnommene intravenöse Glukosetoleranztest (FSIGT). Das FSIGT besteht aus der intravenösen Verabreichung eines Glukosebolus zum Zeitpunkt 0, gefolgt von einer intravenösen Verabreichung von Insulin zum Zeitpunkt 20 Minuten (18, 19, 20). Die Bestimmung von Glukose, Insulin und C-Peptid in kurzen Abständen bis zum Zeitpunkt 180 Minuten ermöglicht die Berechnung der akuten Insulinreaktion, der Glukosewirksamkeit, der Insulinclearance und der Insulinsensitivität durch die Minimalmodellanalyse (13) Die intravenöse Verabreichung von 3 pmol/ kg/min BNP erreicht nach 60 Minuten ein Plateau erhöhter BNP-Plasmakonzentrationen. In früheren Veröffentlichungen wurde diese Infusion über 4 Stunden verabreicht, wobei zwischen den Zeitpunkten 60 Minuten und 240 Minuten ein Steady-State-Plasma-BNP erreicht wurde (17). Unter Verwendung dieses bereits etablierten Protokolls zielen wir darauf ab, während der drei Stunden des FSIGT konstant hohe Plasma-BNP-Spiegel aufrechtzuerhalten. Die Kombination von sowohl BNP (17) als auch FSIGT (13) Protokollen in einer Interventionsstudie wird ein geeignetes Mittel sein, um die Auswirkung von BNP auf den Glukosestoffwechsel bei gesunden Probanden zu untersuchen.

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Wirkung einer intravenösen Infusion von BNP-32 (American Peptide, CA, US) auf die Betazellfunktion und die Insulinsensitivität während FSIGT bei gesunden Freiwilligen zu untersuchen.

-65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140 , 150 und 180 min für die Messung von Glukose, Insulin und C-Peptid (8 ml pro Zeitpunkt: Zeitpunkte -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 und 180 min), für die Messung von BNP und NT-proBNP (4 ml pro Zeitpunkt: Zeitpunkte -65, -60, -30, 0, 30, 60). , 90, 120, 150 und 180 min) und zur Messung von Natrium, Kalium und Kreatinin im Plasma (8 ml pro Zeitpunkt: Zeitpunkte -60, 60 und 180 Minuten).

Der primäre Ergebnisparameter ist die Fläche unter der Insulinkurve (AUCinsulin) vom Zeitpunkt –30 bis 180 min.

Sekundäre Ergebnisparameter sind AUC-Glucose und AUCc-Peptid vom Zeitpunkt –30 bis 180 min, BNP- und NT-proBNP-Spiegel vom Zeitpunkt –65 bis 180, Natrium, Kalium und Kreatinin im Plasma vom Zeitpunkt –60 bis 180.

An Studientagen kommen die Freiwilligen nach einer nächtlichen Fastenzeit gegen 07:45 Uhr in den Studienraum. Nach dem Wiegen bleiben sie während der gesamten Studie im Bett, außer wenn sie stehen, um Urin zu lassen. Zwei Venenflussnadeln (Venflon, Helsingborg, Schweden) werden in die antekubitalen Venen des rechten und linken Arms zur Verabreichung von Infusionen bzw. Blutentnahmen eingeführt. Die Probanden ruhen sich etwa 15 Minuten lang aus, bevor sie Basisblutproben erhalten (zum Zeitpunkt – 65 Minuten).

3,0 pmol/kg/min humanes BNP-32 (American Peptide, CA, US), das in Haemaccel (10 ml/h) gelöst ist, oder Placebo (Haemaccel, 10 ml/h, allein) werden kontinuierlich für 4 Stunden verabreicht zwischen den Zeitpunkten –60 und 180 Minuten unter Verwendung einer Spritzenpumpe (Treonic, Vickers Medical, Basingstoke, Vereinigtes Königreich). Zwischen der Gabe von BNP und Placebo an den beiden unterschiedlichen Studientagen liegt eine Auswaschphase von mindestens 2 Wochen. Dieses Protokoll wurde in der Studie von Lainchbury et al. (17).

330 mg/kg Körpergewicht Glucose werden als Bolus während 30 Sekunden zum Zeitpunkt 0–0,5 Minuten verabreicht.

0,03 IE/kg schnell wirkendes Insulin (Actrapid, Novo-Nordisk, Dänemark) wird ab Zeitpunkt 20 für 5 Minuten intravenös infundiert.

Blutproben werden zu folgenden Zeitpunkten entnommen: -65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 150 und 180 min für die Messung von Glukose, Insulin und C-Peptid (8 ml pro Zeitpunkt: Zeitpunkte -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10 , 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 und 180 min), für die Messung von BNP und NT-proBNP (4 ml pro Zeitpunkt: Zeitpunkte -65, -60). , -30, 0, 30, 60, 90, 120, 150 und 180 min) und zur Messung von Natrium, Kalium und Kreatinin im Plasma (8 ml pro Zeitpunkt: Zeitpunkte -60, 60 und 180 Minuten).

Eine letzte Sicherheitsblutprobe wird zum Zeitpunkt 270 min für Plasmanatrium, Kalium, Kreatinin und BNP, NT-proBNP, Natrium, Kalium, Kreatinin, GPT, Gamma-GT, Gesamtbilirubin entnommen, um sicherzustellen, dass (NT-pro)BNP die auf den Ausgangswert zurückgeführten Werte und andere Parameter liegen im normalen Bereich.

Das Gesamtvolumen der Blutentnahme beträgt etwa 230 ml. Beim Wasserlassen werden die Probanden gebeten, den während der Studiendauer (–65 bis 180 Minuten) ausgeschiedenen Urin zu sammeln. zur Messung der Natrium-, Kalium- und Kreatininausscheidung.

Herzfrequenz und Blutdruck werden während der gesamten Studie kontinuierlich überwacht. Wenn der systolische Blutdruck unter 85 mmHg oder die Herzfrequenz unter 50 Schlägen pro Minute liegt, wird die BNP-Infusion gestoppt.

Die Datenanalyse zur Abschätzung der Insulinsensitivität, der ß-Zellen-Sekretion, der Insulinclearance, der hepatischen Insulinextraktion und der Insulinaustrittsrate wird durch eine minimale Modellcomputeranalyse des häufig entnommenen intravenösen Glukosetoleranztests durchgeführt