B-type natriuretisk peptid og glukosemetabolisme

I en av våre nylige studier undersøkte vi insulinsensitivitet (OGIS-indeks) og insulinsekresjon (beta-cellefunksjon med insulinogen indeks, IGI) hos pasienter med hjertesvikt ved hyppige prøver av oral glukosetoleranse (21). Insulinsensitiviteten var svekket ved CHF sammenlignet med kontroll (OGIS: 354±14 ml/min/m2 vs. 450±20; p<0,003). Også betacellefunksjonen ble redusert (IGI: 100±14 vs. 150±45 pmolINS/pmolGLUC). Interessant nok eksisterer det en signifikant invers korrelasjon mellom BNP og IGI (r=0,41, p<0,05) (21). Forholdet mellom BNP og glukosemetabolisme er bare delvis undersøkt. Plasma BNP stiger som respons på hyperglykemi, men påvirkes ikke av hyperinsulinemi (22, 23). På den andre siden har den fysiologiske rollen til BNP på betacellefunksjon og insulinfølsomhet ikke blitt undersøkt til dags dato. Ettersom BNP-nivåer øker med graden av hjertesvikt og insulinresistens korrelerer med graden av kardiomyopati, antar vi at BNP påvirker glukosemetabolismen hos friske menn.

En gullstandardundersøkelse av både betacellefunksjon og perifer insulinfølsomhet er den insulinmodifiserte, hyppig samplede intravenøse glukosetoleransetesten (FSIGT). FSIGT består i å gi intravenøst ​​en glukosebolus ved tidspunkt 0 etterfulgt av en intravenøs administrering av insulin på tidspunkt 20 minutter (18,19, 20). Bestemmelsen av glukose, insulin og C-peptid med hyppige intervaller til tidspunktet 180 minutter gjør det mulig å beregne den akutte insulinresponsen, glukoseeffektiviteten, insulinclearance og insulinsensitivitet gjennom minimal modellanalyse (13) Intravenøs administrering av 3 pmol/ kg/min BNP oppnår et platå med økte BNP-plasmakonsentrasjoner etter 60 minutter. I tidligere publikasjoner ble denne infusjonen administrert i løpet av 4 timer, og oppnådde en steady state plasma BNP mellom tidspunkt 60 minutter og 240 minutter (17). Ved å bruke denne allerede etablerte protokollen, tar vi sikte på å opprettholde konstant høye plasma BNP-nivåer gjennom de tre timene av FSIGT. Kombinasjonen av både BNP (17) og FSIGT (13) protokoller i en intervensjonsstudie vil være et adekvat middel for å undersøke effekten av BNP på glukosemetabolismen hos friske personer.

Denne studien tar sikte på å undersøke effekten av intravenøs infusjon av BNP-32 (American Peptide, California, USA) på betacellefunksjonen og insulinfølsomheten under FSIGT hos friske frivillige.

-65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140 , 150 og 180 min for måling av glukose, insulin og C-peptid (8 ml per tidspunkt: tidspunkter -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 og 180 min), for måling av BNP og NT-proBNP (4 ml per tidspunkt: tidspunkter -65, -60, -30, 0, 30, 60 , 90, 120, 150 og 180 min) og for måling av plasmanatrium, kalium og kreatinin (8 ml per tidspunkt: tidspunkter -60, 60 og 180 minutter).

Primær utfallsparameter er areal under kurven for insulin (AUCinsulin) fra tidspunkt -30 til 180 min.

Sekundære utfallsparametere er AUCglukose og AUCc-peptid fra tidspunkt -30 til 180 minutter, BNP- og NT-proBNP-nivåer fra tidspunkt -65 til 180, plasmanatrium, kalium og kreatinin fra tidspunkt -60 til 180.

På studiedager vil frivillige komme til studierommet rundt klokken 07:45 etter en natts faste. Etter å ha blitt veid, vil de forbli i sengen gjennom hele studien, bortsett fra når de står for å tisse. To venestrømnåler (Venflon, Helsingborg, Sverige) vil bli satt inn i de antecubitale venene på høyre og venstre arm for administrering av henholdsvis infusjoner og blodprøvetaking. Forsøkspersonene vil hvile i omtrent 15 minutter før de tar baseline blodprøver (på tidspunktet - 65 minutter).

3,0 pmol/kg/min human BNP-32 (American Peptide, California, USA) som er løst i Haemaccel (10 ml/t), eller placebo (Haemaccel, 10 ml/t, alene) vil bli administrert kontinuerlig i 4 timer , mellom tidspunkt -60 og 180 minutter, ved bruk av en sprøytepumpe (Treonic, Vickers Medical, Basingstoke, Storbritannia). En utvaskingsperiode på minst 2 uker vil være mellom administrering av BNP og placebo på de to forskjellige studiedagene. Denne protokollen har blitt brukt i studien til Lainchbury et al. (17).

330 mg/kg kroppsvekt glukose vil bli administrert som en bolus i løpet av 30 sekunder ved tidspunktet 0-0,5 minutter.

0,03 IE/kg hurtigvirkende insulin (Actrapid, Novo-Nordisk, Danmark) vil bli infundert intravenøst ​​i 5 minutter fra tidspunkt 20.

Blodprøver vil bli tatt på tidspunkter: -65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 150 og 180 minutter for måling av glukose, insulin og C-peptid (8 ml per tidspunkt: tidspunkter -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10 , 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 og 180 min), for måling av BNP og NT-proBNP (4 ml per tidspunkt: tidspunkter -65, -60 , -30, 0, 30, 60, 90, 120, 150 og 180 min) og for måling av plasmanatrium, kalium og kreatinin (8 ml per tidspunkt: tidspunkt -60, 60 og 180 minutter).

En endelig sikkerhetsblodprøve vil bli tatt på tidspunktet 270 minutter for plasmanatrium, kalium, kreatinin og BNP, NT-proBNP, natrium, kalium, kreatinin, GPT, gamma-GT, total bilirubin for å sikre at (NT-pro)BNP nivåer tilbake til baseline og andre parametere er innenfor normalområdet.

Totalt volum av bloduttak vil være ca. 230 ml. Ved tømming vil forsøkspersonene bli bedt om å samle opp urinen som skilles ut i løpet av studieperioden (-65 til 180 minutter). for måling av natrium-, kalium- og kreatininutskillelse.

Hjertefrekvens og blodtrykk vil bli overvåket kontinuerlig under hele studien. Hvis det systoliske blodtrykket er lavere enn 85 mmHg eller hjertefrekvensen er mindre enn 50 slag per minutt vil BNP-infusjonen stoppes.

Dataanalyse for å estimere insulinfølsomhet, ß-cellesekresjon, insulinclearance, insulinleverekstraksjon og insulinutseendehastighet vil bli gjort ved hjelp av minimal modelldatamaskinanalyse av den ofte samplede intravenøse glukosetoleransetesten