Натрийуретический пептид типа В и метаболизм глюкозы

В одном из наших недавних исследований мы исследовали чувствительность к инсулину (индекс OGIS) и секрецию инсулина (функция бета-клеток с инсулиногенным индексом, IGI) у пациентов с сердечной недостаточностью с помощью часто проводимого перорального теста на толерантность к глюкозе (21). Чувствительность к инсулину была нарушена при ХСН по сравнению с контролем (OGIS: 354±14 мл/мин/м2 против 450±20; p<0,003). Также была снижена функция бета-клеток (IGI: 100±14 против 150±45 пмольINS/пмольGLUC). Интересно, что существует значительная обратная корреляция между BNP и IGI (r=0,41, р<0,05) (21). Связь между BNP и метаболизмом глюкозы изучена лишь частично. Плазменный BNP повышается в ответ на гипергликемию, но не зависит от гиперинсулинемии (22, 23). С другой стороны, физиологическая роль BNP в функции бета-клеток и чувствительности к инсулину до сих пор не исследована. Поскольку уровни BNP повышаются со степенью сердечной недостаточности, а резистентность к инсулину коррелирует со степенью кардиомиопатии, мы предполагаем, что BNP влияет на метаболизм глюкозы у здоровых мужчин.

Одним из золотых стандартов исследования как функции бета-клеток, так и периферической чувствительности к инсулину является модифицированный инсулином тест на толерантность к глюкозе с частыми пробами (FSIGT). FSIGT состоит во внутривенном введении болюса глюкозы в момент времени 0 с последующим внутривенным введением инсулина в момент времени 20 минут (18, 19, 20). Определение глюкозы, инсулина и С-пептида с частыми интервалами до момента времени 180 минут позволяет рассчитать острую инсулиновую реакцию, эффективность глюкозы, клиренс инсулина и чувствительность к инсулину с помощью анализа минимальной модели (13). Внутривенное введение 3 пмоль/ кг/мин BNP достигает плато повышенных концентраций BNP в плазме через 60 минут. В предыдущих публикациях эту инфузию вводили в течение 4 часов, достигая равновесного состояния BNP в плазме между временными точками 60 минут и 240 минут (17). Используя этот уже установленный протокол, мы стремимся поддерживать постоянно высокие уровни BNP в плазме в течение трех часов FSIGT. Комбинация протоколов BNP (17) и FSIGT (13) в интервенционном исследовании будет адекватным средством изучения влияния BNP на метаболизм глюкозы у здоровых добровольцев.

Настоящее исследование направлено на изучение влияния внутривенного вливания BNP-32 (American Peptide, Калифорния, США) на функцию бета-клеток и чувствительность к инсулину во время FSIT у здоровых добровольцев.

-65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140 , 150 и 180 мин для измерения глюкозы, инсулина и С-пептида (8 мл на момент времени: моменты времени -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 и 180 мин), для измерения BNP и NT-proBNP (4 мл на момент времени: моменты времени -65, -60, -30, 0, 30, 60 , 90, 120, 150 и 180 мин) и для измерения содержания натрия, калия и креатинина в плазме (8 мл на момент времени: моменты времени -60, 60 и 180 минут).

Первичным параметром результата является площадь под кривой инсулина (AUCинсулина) от точки времени от -30 до 180 минут.

Вторичными параметрами результата являются AUCглюкозы и AUCc-пептида с момента времени от -30 до 180 минут, уровни BNP- и NT-proBNP с момента времени от -65 до 180, натрия, калия и креатинина в плазме с момента времени от -60 до 180.

В учебные дни добровольцы будут приходить в учебную комнату около 07:45 после ночного голодания. После взвешивания они будут оставаться в постели на протяжении всего исследования, за исключением случаев, когда они встают для мочеиспускания. Две венозные иглы (Venflon, Хельсингборг, Швеция) будут вставлены в локтевые вены правой и левой руки для проведения инфузий и забора крови соответственно. Субъекты будут отдыхать примерно 15 минут перед получением исходных образцов крови (в момент времени - 65 минут).

3,0 пмоль/кг/мин человеческого BNP-32 (American Peptide, Калифорния, США), который растворен в Haemaccel (10 мл/ч) или плацебо (Haemaccel, 10 мл/ч, отдельно), будет вводиться непрерывно в течение 4 часов. , между моментами времени от -60 до 180 минут, с использованием шприцевого насоса (Treonic, Vickers Medical, Basingstoke, Соединенное Королевство). Между введением BNP и плацебо в два разных дня исследования будет период вымывания продолжительностью не менее 2 недель. Этот протокол использовался в исследовании Lainchbury et al. (17).

330 мг/кг массы тела глюкозы вводят в виде болюса в течение 30 секунд в момент времени 0-0,5 минуты.

Инсулин быстрого действия 0,03 МЕ/кг (Actrapid, Novo-Nordisk, Дания) будет вводиться внутривенно в течение 5 минут, начиная с момента времени 20.

Образцы крови будут собираться в моменты времени: -65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 150 и 180 мин для измерения глюкозы, инсулина и С-пептида (8 мл на момент времени: моменты времени -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10 , 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 и 180 мин), для измерения BNP и NT-proBNP (4 мл на момент времени: моменты времени -65, -60 , -30, 0, 30, 60, 90, 120, 150 и 180 мин) и для измерения натрия, калия и креатинина в плазме (8 мл на момент времени: моменты времени -60, 60 и 180 минут).

Окончательный безопасный образец крови будет взят в момент времени 270 минут для определения натрия, калия, креатинина и BNP в плазме, NT-proBNP, натрия, калия, креатинина, GPT, гамма-GT, общего билирубина, чтобы убедиться, что (NT-pro)BNP уровни вернулись к исходному уровню, а другие параметры находятся в пределах нормы.

Общий объем забора крови составит около 230 мл. При мочеиспускании субъектам будет предложено собрать мочу, выделенную в течение периода исследования (от -65 до 180 минут). для измерения экскреции натрия, калия и креатинина.

Частота сердечных сокращений и артериальное давление будут постоянно контролироваться в течение всего исследования. Если систолическое артериальное давление ниже 85 мм рт. ст. или частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту, инфузию BNP прекращают.

Анализ данных для оценки чувствительности к инсулину, секреции ß-клеток, клиренса инсулина, экстракции инсулина печенью и скорости появления инсулина будет проводиться с помощью компьютерного анализа минимальной модели часто проводимого внутривенного теста на толерантность к глюкозе.