Péptido natriurético tipo B y metabolismo de la glucosa

En uno de nuestros estudios recientes, investigamos la sensibilidad a la insulina (índice OGIS) y la secreción de insulina (función de las células beta con el índice insulinogénico, IGI) en pacientes con insuficiencia cardíaca mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral de muestra frecuente (21). La sensibilidad a la insulina se vio afectada en CHF en comparación con el control (OGIS: 354±14 ml/min/m2 vs. 450±20; p<0,003). También se redujo la función de las células beta (IGI: 100±14 frente a 150±45 pmolINS/pmolGLUC). Curiosamente, existe una correlación inversa significativa entre BNP e IGI (r = 0.41, p<0,05) (21). La relación entre el BNP y el metabolismo de la glucosa solo se ha investigado parcialmente. El BNP plasmático aumenta en respuesta a la hiperglucemia, pero no se ve influido por la hiperinsulinemia (22, 23). Por otro lado, hasta la fecha no se ha investigado el papel fisiológico del BNP en la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina. Como los niveles de BNP aumentan con el grado de insuficiencia cardíaca y la resistencia a la insulina se correlaciona con el grado de miocardiopatía, planteamos la hipótesis de que el BNP influye en el metabolismo de la glucosa en hombres sanos.

Una investigación estándar de oro tanto de la función de las células beta como de la sensibilidad periférica a la insulina es la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (FSIGT) modificada con insulina y con muestreo frecuente. El FSIGT consiste en administrar por vía intravenosa un bolo de glucosa en el momento 0 seguido de una administración intravenosa de insulina en el momento 20 minutos (18, 19, 20). La determinación de glucosa, insulina y péptido C a intervalos frecuentes hasta el punto de tiempo de 180 minutos permite el cálculo de la respuesta aguda de la insulina, la eficacia de la glucosa, el aclaramiento de la insulina y la sensibilidad a la insulina a través del análisis del modelo mínimo (13) La administración intravenosa de 3 pmol/ kg/min BNP alcanza una meseta de concentraciones plasmáticas de BNP aumentadas después de 60 minutos. En publicaciones anteriores, esta infusión se administró durante 4 horas, logrando un BNP plasmático en estado estacionario entre los puntos de tiempo 60 minutos y 240 minutos (17). Usando este protocolo ya establecido, nuestro objetivo es mantener niveles de BNP en plasma constantemente altos durante las tres horas del FSIGT. La combinación de los protocolos BNP (17) y FSIGT (13) en un estudio de intervención será un medio adecuado para investigar el impacto del BNP en el metabolismo de la glucosa en sujetos sanos.

El presente estudio tiene como objetivo investigar el efecto de la infusión intravenosa de BNP-32 (American Peptide, California, EE. UU.) sobre la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina durante la FSIGT en voluntarios sanos.

-65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140 , 150 y 180 min para la medición de glucosa, insulina y péptido C (8 ml por punto de tiempo: puntos de tiempo -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 y 180 min), para la medición de BNP y NT-proBNP (4 ml por punto de tiempo: puntos de tiempo -65, -60, -30, 0, 30, 60 , 90, 120, 150 y 180 min) y para la medición de sodio, potasio y creatinina en plasma (8 ml por punto de tiempo: puntos de tiempo -60, 60 y 180 minutos).

El parámetro de resultado primario es el área bajo la curva de insulina (AUCinsulina) desde el punto de tiempo -30 a 180 min.

Los parámetros de resultado secundarios son AUCglucosa y AUCc-péptido desde el punto de tiempo -30 a 180 min, niveles de BNP y NT-proBNP desde el punto de tiempo -65 a 180, sodio, potasio y creatinina en plasma desde el punto de tiempo -60 a 180.

En los días de estudio, los voluntarios llegarán a la sala de estudio alrededor de las 07:45 a.m. después de una noche de ayuno. Después de ser pesados, permanecerán en cama durante todo el estudio, excepto cuando estén de pie para orinar. Se insertarán dos agujas de flujo venoso (Venflon, Helsingborg, Suecia) en las venas antecubitales del brazo derecho e izquierdo para la administración de infusiones y toma de muestras de sangre, respectivamente. Los sujetos descansarán durante aproximadamente 15 minutos antes de obtener muestras de sangre de referencia (en el punto de tiempo: 65 minutos).

3,0 pmol/kg/min de BNP-32 humano (American Peptide, Calif., EE. UU.) que se resuelve en Haemaccel (10 ml/h), o placebo (Haemaccel, 10 ml/h, solo) se administrará de forma continua durante 4 horas , entre los puntos de tiempo -60 y 180 minutos, utilizando una bomba de jeringa (Treonic, Vickers Medical, Basingstoke, Reino Unido). Habrá un período de lavado de al menos 2 semanas entre la administración de BNP y el placebo en los dos días de estudio diferentes. Este protocolo se ha utilizado en el estudio de Lainchbury et al. (17).

Se administrarán 330 mg/kg de peso corporal de glucosa en bolo durante 30 segundos en el punto de tiempo 0-0,5 minutos.

Se infundirán 0,03 UI/kg de insulina de acción rápida (Actrapid, Novo-Nordisk, Dinamarca) por vía intravenosa durante 5 minutos a partir del momento 20.

Las muestras de sangre se recolectarán en los puntos de tiempo: -65, -60, -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 150 y 180 min para la medición de glucosa, insulina y péptido C (8 ml por punto de tiempo: puntos de tiempo -30, 0, 3, 4, 5, 6, 8, 10 , 14, 19, 22, 27, 30, 35, 40, 50, 70, 100, 140 y 180 min), para la medición de BNP y NT-proBNP (4 ml por punto de tiempo: puntos de tiempo -65, -60 , -30, 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 min) y para la medición de sodio, potasio y creatinina en plasma (8 ml por punto de tiempo: puntos de tiempo -60, 60 y 180 minutos).

Se recolectará una muestra de sangre de seguridad final en el punto de tiempo 270 min para plasma de sodio, potasio, creatinina y BNP, NT-proBNP, sodio, potasio, creatinina, GPT, gamma-GT, bilirrubina total para asegurar que (NT-pro)BNP los niveles regresaron a la línea de base y otros parámetros están dentro del rango normal.

El volumen total de extracción de sangre será de unos 230 ml. Al orinar, se pedirá a los sujetos que recolecten la orina excretada durante el período de estudio (-65 a 180 minutos). para la medición de la excreción de sodio, potasio y creatinina.

La frecuencia cardíaca y la presión arterial se controlarán continuamente durante todo el estudio. Si la presión arterial sistólica es inferior a 85 mmHg o la frecuencia cardíaca es inferior a 50 latidos por minuto, se detendrá la infusión de BNP.

El análisis de datos para estimar la sensibilidad a la insulina, la secreción de células ß, el aclaramiento de insulina, la extracción hepática de insulina y la tasa de aparición de insulina se realizará mediante un análisis informático de modelo mínimo de la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa frecuentemente muestreada.