関節リウマチの関節びらんに対するテリパラチド：TERA試験 (TERA)

I.はじめに：

全身性骨粗鬆症は、関節リウマチ (RA) 患者に多大な障害を引き起こし、そのような患者に比較的頻繁に発生しますが、RA 患者の骨粗鬆症の治療に関する研究はほとんどありません。 テリパラチドが RA 患者の骨密度 (BMD) に及ぼす影響について重要な疑問があるだけでなく、テリパラチドが局所的な骨びらんや RA の疾患活動性にどのように影響するかについてはほとんどわかっていません。

RAのマウスモデルにおける最近のデータは、強力な免疫抑制剤の設定で間欠的な副甲状腺ホルモン（PTH）が実際に骨びらんを治癒する可能性があることを示唆しています. この研究は、侵食治癒に対する生物学的製剤に加えて、PTH の相加効果を示しました。 私たちの知る限り、これはまだ人間で実証されていません。 それが、提案された研究の主な目的です。

Ⅱ．目的と仮説:

すべて生物学的製剤を使用して、RAおよびびらんを有する患者群におけるテリパラチドの効果を評価すること:

1. 3 次元コンピューター断層撮影 (3D CT) スキャンによる関節侵食量。
2. 二重エネルギー X 線吸収法 (DXA) による腰椎 BMD;
3. DXAによるヒップBMD;と
4. 疾患活動性スコア (DAS) および急性期反応物によって測定される RA 疾患活動性。

テストする仮説には次のものがあります。

1. テリパラチドを服用している患者では、3D CT スキャンで測定された関節びらんスコアが試験完了時に大幅に改善されます。
2. テリパラチドは、DXA で測定したすべての部位で BMD を大幅に増加させます。
3. 研究年度中、RA疾患活動性測定値は安定します。

III.統計分析：

侵食の総量は、各手/手首と、橈骨、尺骨、近位手根骨 [舟状骨、月状骨、三角形、豆状骨)、遠位手根骨 (有頭骨、有頭骨、台形、台形、および手根中手骨 (CMC) 関節)、中手指節 (MCP) 関節、および近位指節間 (PIP) 関節。 個々のハンドをスタディ ユニットとしてハンド レベル分析を実行します。 試行前の研究では、Duryea et al (REF ) で指摘されているように、再配置の再現性は手レベル (N = 10) で優れていました。 片手/手首の平均総侵食量は 428.1 mm^3 でした。 平均侵食量は尺骨で最小 (6.4 mm^3) で、遠位手根 (144.8 mm^3) で最大でした。 クラス内相関 (ICC) 値は、0.97 ～ 1.00 の優れた値でした。 二乗平均平方根偏差 (RMSSD) は 31.2 mm^3 で、変動係数 (CoV) は 7.3% でした。 測定された 6 つの手の領域の CoV は、7.6% から 21.0% の範囲でした。 侵食量が増加した個々の領域は、それに応じてRMSSD値が大きくなる傾向がありましたが、総量に対するCoVの依存性はそれほど顕著ではありませんでした。

一次分析の結果は、テリパラチドを投与された被験者とそうでない被験者のベースラインからフォローアップまでの侵食量の変化を比較します。 手全体の侵食量の変化が、コントロールよりもテリパラチド使用者の方が有意に優れていることがわかった場合、主要な結果を満たしたことになります。 二次分析では、6 つの解剖学的部位のそれぞれで侵食量の変化を評価します。 これらは二次分析であるため、複数のテストに対する修正は行われません。 手全体および解剖学的部位レベルでの有意性は、統計的に有意と見なされる p 値 < 0.05 の有意性の両側検定に基づきます。

すべての分析について、手のレベルでデータを分析し、一般化線形混合モデル (GLMM) を使用して 2 つの手の被験者内相関を調整します。 ベースラインの被験者の特性は、2 つのサンプル t 検定、カイ 2 乗検定、または該当する場合はノンパラメトリック検定を使用して 2 つのグループ間で比較されます。 関心のある特徴には、年齢、性別、RA の期間、血清学的状態 [リウマチ因子 (RF) 陽性および抗シトルリン化タンパク質抗体 (ACPA) 陽性]、経口コルチコステロイドの使用、併用非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の使用 ( DMARDs)、ベースライン DAS スコア、ベースライン トータル シャープ スコア、およびベースライン健康評価アンケート (HAQ) スコア。 これらの特性のいずれかがグループ間で不均衡であることが判明した場合 (p 値 < 0.10)、それらの変数はモデルの可能な共変量として導入されます。 ただし、この 48 ハンドの小規模な調査では、最終的なモデルに含まれる予測因子は 5 つまでです。

いくつかの探索的サブグループ分析が行われます。 これらには、以下に基づく/以下の患者のサブグループが含まれます。

• コルチコステロイド使用者またはベースラインではない;
• -ベースラインでのRAの2年未満またはそれ以上;
• RA の寛解では、DAS28 ≤ 2.6、単純疾患活動性指数 (SDAI) ≤ 3.3、およびブール値 [腫れた関節数 (SJC)、圧痛関節数 (TJC)、患者全体および c 反応性タンパク質 (CRP) の 3 つの方法で定義されます。 ) ≤ 1];
• 高感度 CRP (hsCRP) < 3mg/L 対 ≥ 3mg/L;
• 浸食数の中央値未満 (シャープ スコアに基づく) 対より大きい。
• ベースラインでの侵食量の中央値よりも小さい場合と大きい場合。と
• 侵食の深さ: 他の侵食に対して 25% の最も深い侵食。

二次分析はすべて探索的と見なされ、一次分析と同じ分析戦略に従います。 サイズが小さいため、未調整の GLMM モデルがサブグループ分析で使用されます。

上記の副次的結果の分析も探索的と見なされます。 また、一次分析と同じ分析戦略に従います。

フォローアップが完了していない場合は、治療意図の下で効果を推定します。 失われた結果を補完するために、いくつかの欠損値手法が適用されます。 欠損値をサンプルの平均値または中央値で置き換える)、および多重代入。 感度分析では、これらの方法を完全なケース分析と比較します。

IV.サンプルサイズの見積もり:

トライアル前の複製研究から得られた推定値を使用して、トライアルのサンプルサイズを推定しました。 被験者のレベルと個々の手のレベルの両方で分析を検討しました。 個々の手を評価すると、2 倍の観察結果 (患者ごとに 2 つの手) が得られますが、これらの観察結果は互いに独立していません。 5 人の患者 (10 の手) を評価したパイロット分析では、対数変換を合計ボリュームに適用して、ほぼ正規分布を達成しました。 対数変換された総量の平均値は 5.32 で、標準偏差は 1.34 でした。 同じ患者の 2 つの手/手首間の妥当な ICC が 0.20 から 0.50 の範囲であると仮定して、両側検定を使用して有意水準 0.050 の差の範囲を考慮して、80% 検出力を達成するために必要なサンプル サイズを推定しました。 (表 2 参照) 17. グループ間の 15% ～ 25% の中程度の差を検出するには、適切な統計的検出力を達成するために必要なサンプル サイズは、研究グループごとに 10 ～ 34 の範囲になります。

ICC を 0.5 と仮定して、グループあたり 12 人の患者 (24 ハンド) を募集しました。