Teriparatide voor gewrichtserosie bij reumatoïde artritis: de TERA-studie (TERA)

I. inleiding:

Hoewel gegeneraliseerde osteoporose enorme invaliditeit veroorzaakt bij patiënten met reumatoïde artritis (RA) en relatief vaak voorkomt bij dergelijke patiënten, is er weinig onderzoek gedaan naar behandelingen voor osteoporose bij patiënten met RA. Er zijn niet alleen belangrijke vragen over de effecten van teriparatide op de botmineraaldichtheid (BMD) bij patiënten met RA, maar er is ook weinig bekend over hoe het lokale boterosie of RA-ziekteactiviteit zou kunnen beïnvloeden.

Recente gegevens in een muismodel van RA suggereren dat intermitterend parathyroïdhormoon (PTH) in de setting van krachtige immunosuppressiva inderdaad boterosie kan genezen. Deze studie toonde een additief effect aan van PTH naast een biologisch middel op erosiegenezing. Voor zover wij weten, moet dit nog worden aangetoond bij mensen. Dat is het primaire doel van het voorgestelde onderzoek.

II. Doelstellingen en hypothesen:

Om de effecten van teriparatide te beoordelen bij een groep patiënten met RA en erosies, die allemaal biologische geneesmiddelen gebruiken, met betrekking tot:

1. Gewrichtserosievolume door 3-dimensionale computertomografie (3D CT) scan;
2. Lumbale BMD door röntgenabsorptiometrie met dubbele energie (DXA);
3. Heup BMD door DXA; En
4. RA-ziekteactiviteit gemeten door de Disease Activity Score (DAS) en acute fase-reactanten.

De te testen hypothesen omvatten:

1. Gewrichtserosiescores, gemeten door middel van 3D CT-scan, zullen aanzienlijk verbeterd zijn bij voltooiing van de studie bij patiënten die teriparatide gebruiken.
2. Teriparatide zal de BMD op alle locaties aanzienlijk verhogen, zoals gemeten met DXA.
3. Maatregelen voor RA-ziekteactiviteit zullen gedurende het studiejaar stabiel zijn.

III. Statistische analyse:

Het totale erosievolume wordt berekend voor elke hand/pols en voor elk van de zes subgebieden: radius, ellepijp, proximale carpales [scaphoid, lunate, triquetrum en pisiform), distale carpales (capitate, hamate, trapezium, trapezoid, en de carpometacarpale (CMC) gewrichten), metacarpofalangeale (MCP) gewrichten en proximale interfalangeale (PIP) gewrichten. We zullen de handniveau-analyse uitvoeren met de individuele handen als onze studie-eenheden. In een pre-trial studie was de reproduceerbaarheid van de herpositionering uitstekend op handniveau (N = 10) zoals opgemerkt in Duryea et al (REF ). Het gemiddelde totale erosievolume in een enkele hand/pols was 428,1 mm^3. Het gemiddelde erosievolume was het kleinst bij de ellepijp (6,4 mm^3) en het grootst bij de distale carpale spieren (144,8 mm^3). De intra-class correlatie (ICC)-waarden waren uitstekend, variërend van 0,97 tot 1,00. De root mean square stand deviation (RMSSD) was 31,2 mm^3 met een variatiecoëfficiënt (CoV) van 7,3%. De CoV's voor de zes gemeten handregio's varieerden van 7,6% tot 21,0%. Individuele regio's met een verhoogd erosievolume hadden over het algemeen overeenkomstig grotere RMSSD-waarden, terwijl de afhankelijkheid van de CoV van het totale volume minder uitgesproken was.

De uitkomst van de primaire analyse zal de veranderingen in het erosievolume vanaf de basislijn tot de follow-up vergelijken voor de proefpersonen die teriparatide kregen en voor de proefpersonen die geen teriparatide kregen. Als we vinden dat de verandering in het erosievolume van de hele hand significant beter is voor gebruikers van teriparatide dan voor controles, dan hebben we het primaire resultaat behaald. In een secundaire analyse zullen we de verandering in erosievolume op elk van de zes anatomische locaties beoordelen. Aangezien dit secundaire analyses zijn, wordt er niet gecorrigeerd voor meervoudig testen. Significantie op het niveau van de hele hand en anatomische locatie wordt gebaseerd op een tweezijdige significantietoets met een p-waarde < 0,05 die als statistisch significant wordt beschouwd.

Voor alle analyses analyseren we de gegevens op het niveau van de hand, waarbij we corrigeren voor de correlatie binnen het onderwerp tussen de twee handen met behulp van een gegeneraliseerd lineair gemengd model (GLMM). Basislijnonderwerpkenmerken zullen worden vergeleken tussen de twee groepen met behulp van twee steekproef-t-tests, Chi-kwadraattests of niet-parametrische tests, indien van toepassing. Interessante kenmerken zijn leeftijd, geslacht, duur van RA, serologische status [reumafactor (RF) positief en anti-gecitrullineerd eiwit antilichaam (ACPA) positief], gebruik van orale corticosteroïden, gelijktijdig gebruik van niet-biologische ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen ( DMARD's), baseline DAS-score, baseline Total Sharp Score en baseline health assessment vragenlijst (HAQ)-score. Als een van deze kenmerken onevenwichtig blijkt te zijn tussen groepen (p-waarde < 0,10), zullen die variabelen als mogelijke covariaten in het model worden geïntroduceerd. Voor dit kleine onderzoek met 48 handen zal het uiteindelijke model echter niet meer dan 5 voorspellers bevatten.

Er zullen verschillende verkennende subgroepanalyses worden uitgevoerd. Deze omvatten subgroepen van patiënten op basis van/met:

• Corticosteroïdgebruikers of niet bij baseline;
• Minder dan of meer dan 2 jaar RA bij baseline;
• Bij RA-remissie, op drie manieren gedefinieerd: als DAS28 ≤ 2,6, eenvoudige ziekteactiviteitsindex (SDAI) ≤ 3,3, en boolean [swollen joint count (SJC), tender joint count (TJC), patient global and c-reactive protein (CRP ) ≤ 1];
• hooggevoelige CRP (hsCRP) < 3 mg/L versus ≥ 3 mg/L;
• Minder dan mediaan aantal erosies (gebaseerd op Sharp Score) versus groter dan;
• Minder dan mediaan erosievolume bij baseline versus groter dan; En
• Diepte van erosie: 25% diepste erosies versus andere erosies.

De secundaire analyses worden allemaal als verkennend beschouwd en volgen dezelfde analytische strategie als de primaire analyses. Vanwege de kleine omvang zal het niet-aangepaste GLMM-model worden gebruikt in subgroepanalyses.

Analyses van secundaire resultaten die hierboven zijn vermeld, zullen ook als verkennend worden beschouwd. Ze zullen ook dezelfde analytische strategie volgen als de primaire analyses.

Als de follow-up minder dan volledig is, schatten we het effect in bij intention-to-treat. Er zullen verschillende ontbrekende-waardetechnieken worden toegepast om de ontbrekende uitkomsten toe te rekenen, waaronder laatste waarneming overgedragen, enkelvoudige toerekening (bijv. ontbrekende waarden vervangen door het steekproefgemiddelde of de mediaan), en meervoudige imputatie. Gevoeligheidsanalyse zal deze methoden vergelijken met volledige casusanalyse.

IV. Schattingen van de steekproefomvang:

We hebben de schattingen die zijn afgeleid van het pre-trial replicatieonderzoek gebruikt om de steekproefomvang voor het onderzoek te schatten. We hebben analyses zowel op het niveau van het onderwerp als op het niveau van de individuele hand overwogen. Het beoordelen van individuele handen levert twee keer zoveel waarnemingen op (twee handen per patiënt), maar deze waarnemingen zijn niet onafhankelijk van elkaar. In onze pilotanalyse waarbij 5 patiënten (10 handen) werden geëvalueerd, werd log-transformatie toegepast op de totale volumes om een ​​ongeveer normale verdeling te bereiken. De gemiddelde waarde van het loggetransformeerde totale volume was 5,32, met een standaarddeviatie van 1,34. Ervan uitgaande dat een redelijke ICC tussen twee handen/polsen bij dezelfde patiënt varieert van 0,20 tot 0,50, schatten we de steekproefomvang die nodig is om 80% power te bereiken, gegeven een bereik van verschillen met een significantieniveau van 0,050 met behulp van een tweezijdige test (zie tabel 2) 17. Om een ​​gemiddeld verschil van 15%-25% tussen groepen te detecteren, zou de steekproefomvang die nodig is om voldoende statistische power te bereiken variëren van 10 tot 34 per studiegroep.

We rekruteerden 12 patiënten per groep (24 handen), uitgaande van een ICC van 0,5.