Teriparatyd na wspólne nadżerki w reumatoidalnym zapaleniu stawów: próba TERA (TERA)

I. Wstęp:

Podczas gdy uogólniona osteoporoza powoduje ogromną niepełnosprawność u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) i występuje stosunkowo często u tych pacjentów, przeprowadzono niewiele badań dotyczących leczenia osteoporozy u pacjentów z RZS. Istnieją nie tylko ważne pytania dotyczące wpływu teryparatydu na gęstość mineralną kości (BMD) u pacjentów z RZS, ale niewiele wiadomo również na temat wpływu teryparatydu na miejscowe nadżerki kości lub aktywność choroby RZS.

Ostatnie dane z mysiego modelu RZS sugerują, że przerywany parathormon (PTH) w połączeniu z silnymi lekami immunosupresyjnymi może rzeczywiście leczyć nadżerki kości. Badanie to wykazało addytywny wpływ PTH oprócz leku biologicznego na gojenie się nadżerek. Według naszej najlepszej wiedzy nie zostało to jeszcze wykazane u ludzi. Taki jest główny cel proponowanego badania.

II. Cele i hipotezy:

Ocena wpływu teryparatydu na grupę pacjentów z RZS i nadżerkami, wszyscy stosujący leki biologiczne, w odniesieniu do:

1. Objętość erozji stawów za pomocą trójwymiarowej tomografii komputerowej (3D CT);
2. BMD odcinka lędźwiowego za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA);
3. BMD stawu biodrowego przez DXA; I
4. Aktywność choroby RZS mierzona za pomocą wskaźnika aktywności choroby (DAS) i reagentów ostrej fazy.

Hipotezy do sprawdzenia to m.in.

1. Ocena erozji stawów, mierzona za pomocą tomografii komputerowej 3D, ulegnie znacznej poprawie po zakończeniu badania u pacjentów przyjmujących teryparatyd.
2. Teryparatyd znacznie zwiększy BMD we wszystkich miejscach, jak zmierzono za pomocą DXA.
3. Miary aktywności choroby RZS będą stabilne w trakcie roku badawczego.

III. Analizy statystyczne:

Całkowita objętość nadżerek zostanie obliczona dla każdej dłoni/nadgarstka i dla każdego z sześciu podobszarów: kości promieniowej, łokciowej, proksymalnej części nadgarstka [łódkowata, półksiężycowata, trójgraniasta i grochowata], dystalnej części nadgarstka (kapitatowa, haczykowata, trapezowa, trapezowata, i stawy nadgarstkowo-śródręczne (CMC), stawy śródręczno-paliczkowe (MCP) i stawy międzypaliczkowe bliższe (PIP). Przeprowadzimy analizę poziomu rąk z poszczególnymi rękami jako naszymi jednostkami badawczymi. W badaniu przedprocesowym powtarzalność repozycjonowania była doskonała na poziomie dłoni (N = 10), jak zauważono w Duryea i wsp. (REF ). Średnia całkowita objętość erozji w jednej ręce/nadgarstku wynosiła 428,1 mm^3. Średnia objętość nadżerek była najmniejsza w kości łokciowej (6,4 mm^3), a największa w dystalnej części nadgarstka (144,8 mm^3). Wartości korelacji wewnątrzklasowej (ICC) były doskonałe i wahały się od 0,97 do 1,00. Średniokwadratowe odchylenie drzewostanu (RMSSD) wyniosło 31,2 mm^3 przy współczynniku zmienności (CoV) 7,3%. Współczynniki CoV dla sześciu mierzonych regionów dłoni wahały się od 7,6% do 21,0%. Poszczególne regiony o zwiększonej objętości erozji miały zwykle odpowiednio większe wartości RMSSD, podczas gdy zależność CoV od całkowitej objętości była mniej wyraźna.

Wynikiem analizy pierwotnej będzie porównanie zmian objętości nadżerek od wartości początkowej do okresu kontrolnego u pacjentów otrzymujących teryparatyd w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali teryparatydu. Jeśli stwierdzimy, że zmiana objętości erozji całej dłoni jest znacznie lepsza dla użytkowników teryparatydu niż dla grupy kontrolnej, wówczas osiągniemy główny wynik. W analizie wtórnej ocenimy zmianę objętości erozji w każdym z sześciu miejsc anatomicznych. Ponieważ są to analizy wtórne, nie będzie stosowana żadna korekta w przypadku wielokrotnego testowania. Istotność na poziomie całej dłoni i miejsca anatomicznego będzie oparta na dwustronnym teście istotności z wartością p < 0,05 uznawaną za istotną statystycznie.

We wszystkich analizach będziemy analizować dane na poziomie ręki, korygując korelację wewnątrzobiektową między dwiema rękami, stosując uogólniony liniowy model mieszany (GLMM). Wyjściowe charakterystyki badanych zostaną porównane między dwiema grupami przy użyciu dwóch próbnych testów t, testów chi-kwadrat lub testów nieparametrycznych, jeśli ma to zastosowanie. Interesujące cechy obejmują wiek, płeć, czas trwania RZS, status serologiczny [dodatni czynnik reumatoidalny (RF) i przeciwciała przeciwko cytrulinowanemu białku (ACPA)], stosowanie doustnych kortykosteroidów, jednoczesne stosowanie niebiologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby ( DMARDs), wyjściowy wynik DAS, wyjściowy całkowity wynik Sharpa i wyjściowy kwestionariusz oceny stanu zdrowia (HAQ). Jeśli okaże się, że którakolwiek z tych cech jest niezrównoważona między grupami (wartość p < 0,10), zmienne te zostaną wprowadzone jako możliwe współzmienne w modelu. Jednak w przypadku tego małego badania z 48 rozdaniami ostateczny model będzie zawierał nie więcej niż 5 predyktorów.

Przeprowadzonych zostanie kilka eksploracyjnych analiz podgrup. Obejmują one podgrupy pacjentów oparte na/z:

• Osoby stosujące lub nie stosujące kortykosteroidów na początku badania;
• mniej niż lub więcej niż 2 lata RZS na początku badania;
• W remisji RZS definiowanej na trzy sposoby: jako DAS28 ≤ 2,6, prosty wskaźnik aktywności choroby (SDAI) ≤ 3,3 oraz wartość logiczna [liczba obrzękniętych stawów (SJC), liczba bolesnych stawów (TJC), ogólna liczba pacjentów i białko c-reaktywne (CRP ) ≤ 1];
• wysoka czułość CRP (hsCRP) < 3 mg/L w porównaniu z ≥ 3 mg/L;
• Mniej niż mediana liczby nadżerek (w oparciu o Sharp Score) w porównaniu z większą niż;
• Mniejsza niż mediana objętości erozji na linii podstawowej w porównaniu z większą niż; I
• Głębokość erozji: 25% najgłębszych erozji w porównaniu z innymi erozjami.

Wszystkie analizy drugorzędne zostaną uznane za eksploracyjne i będą podlegać tej samej strategii analitycznej, co analizy podstawowe. Ze względu na małe rozmiary w analizach podgrup zostanie wykorzystany nieskorygowany model GLMM.

Analizy drugorzędnych wyników wymienionych powyżej będą również uważane za eksploracyjne. Będą również postępować zgodnie z tą samą strategią analityczną, co w przypadku analiz pierwotnych.

Jeśli obserwacja nie jest kompletna, oszacujemy efekt zgodnie z zamiarem leczenia. W celu przypisania brakujących wyników zostanie zastosowanych kilka technik wartości brakujących, w tym przeniesiona ostatnia obserwacja, pojedyncza imputacja (np. zastępowanie brakujących wartości średnią lub medianą z próby) oraz imputację wielokrotną. Analiza wrażliwości porówna te metody z pełną analizą przypadku.

IV. Szacunkowa wielkość próbki:

Wykorzystaliśmy szacunki pochodzące z badania replikacji przed próbą, aby oszacować wielkość próby dla próby. Rozważaliśmy analizy zarówno na poziomie podmiotu, jak i na poziomie poszczególnych rozdań. Ocena poszczególnych rąk daje dwa razy więcej obserwacji (dwie ręce dla każdego pacjenta), ale obserwacje te nie są od siebie niezależne. W naszej analizie pilotażowej, w której oceniono 5 pacjentów (10 rąk), zastosowano transformację logarytmiczną do całkowitych objętości, aby uzyskać rozkład w przybliżeniu normalny. Średnia wartość całkowitej objętości przekształconej logarytmicznie wyniosła 5,32, przy odchyleniu standardowym 1,34. Zakładając, że rozsądne ICC między dwiema rękami/nadgarstkami u tego samego pacjenta mieści się w zakresie od 0,20 do 0,50, oszacowaliśmy wielkość próby potrzebną do osiągnięcia 80% mocy, biorąc pod uwagę zakres różnic z poziomem istotności 0,050 przy użyciu testu dwustronnego (patrz tabela 2) 17. Aby wykryć umiarkowaną różnicę 15%-25% między grupami, wielkość próby potrzebna do osiągnięcia odpowiedniej mocy statystycznej wynosiłaby od 10 do 34 na grupę badaną.

Zrekrutowaliśmy 12 pacjentów na grupę (24 ręce), zakładając ICC 0,5.