Teriparatide for lederosion ved leddegigt: TERA-forsøget (TERA)

I. Introduktion:

Mens generaliseret osteoporose forårsager et enormt handicap hos patienter med reumatoid arthritis (RA) og forekommer relativt hyppigt hos sådanne patienter, har der været lidt forskning i behandlinger for osteoporose hos patienter med RA. Ikke kun er der vigtige spørgsmål om virkningerne af teriparatid på knoglemineraltæthed (BMD) hos patienter med RA, men man ved kun lidt om, hvordan det kan påvirke lokaliserede knogleerosion eller RA-sygdomsaktivitet.

Nylige data i en musemodel af RA tyder på, at intermitterende parathyroidhormon (PTH) i forbindelse med potente immunsuppressive midler faktisk kan helbrede knogleerosion. Denne undersøgelse viste en additiv effekt af PTH ud over et biologisk på erosionsheling. Så vidt vi ved, er dette endnu ikke blevet påvist hos mennesker. Det er det primære formål med den foreslåede undersøgelse.

II. Mål og hypoteser:

At vurdere virkningerne af teriparatid blandt en gruppe patienter med RA og erosioner, alle ved hjælp af biologiske lægemidler, med hensyn til:

1. Lederosionvolumen ved 3-dimensionel computertomografi (3D CT) scanning;
2. Lumbal BMD ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DXA);
3. Hofte BMD af DXA; og
4. RA-sygdomsaktivitet målt ved Disease Activity Score (DAS) og akutfasereaktanter.

Hypoteserne, der skal testes, omfatter:

1. Lederosionsscore, målt ved 3D CT-scanning, vil blive væsentligt forbedret ved afslutning af undersøgelsen hos patienter, der tager teriparatid.
2. Teriparatid vil signifikant øge BMD på alle steder målt med DXA.
3. Målinger af RA-sygdomsaktivitet vil være stabile i løbet af studieåret.

III. Statistiske analyser:

Det totale erosionsvolumen vil blive beregnet for hver hånd/håndled og for hver af de seks underregioner: radius, ulna, proksimale karpaler [scaphoid, lunate, triquetrum og pisiform), distale carpals (capitate, hamate, trapezium, trapezoid, og de carpometacarpale (CMC) leddene), de metacarpophalangeale (MCP) leddene og de proksimale interphalangeale (PIP) leddene. Vi vil udføre håndniveauanalysen med de enkelte hænder som vores studieenheder. I et præ-forsøgsstudie var repositioneringsreproducerbarheden fremragende på håndniveau (N = 10) som bemærket i Duryea et al (REF ). Det gennemsnitlige totale erosionsvolumen i en enkelt hånd/håndled var 428,1 mm^3. Det gennemsnitlige erosionsvolumen var mindst ved ulna (6,4 mm^3) og størst i de distale carpals (144,8 mm^3). Værdierne for intra-klasse korrelation (ICC) var fremragende, varierende fra 0,97 til 1,00. Den gennemsnitlige kvadratiske standafvigelse (RMSSD) var 31,2 mm^3 med en variationskoefficient (CoV) på 7,3%. CoV'erne for de seks målte håndregioner varierede fra 7,6 % til 21,0 %. Individuelle regioner med øget erosionsvolumen havde en tendens til at have tilsvarende større RMSSD-værdier, mens CoV'ens afhængighed af det samlede volumen var mindre udtalt.

Resultatet for den primære analyse vil sammenligne ændringerne i erosionsvolumen fra baseline til opfølgning for de forsøgspersoner, der modtog teriparatid, kontra dem, der ikke fik. Hvis vi finder ud af, at ændringen i hel hånderosionsvolumen er signifikant bedre for teriparatidbrugere end kontroller, så vil vi have mødt det primære resultat. I en sekundær analyse vil vi vurdere ændringen i erosionsvolumen på hver af de seks anatomiske steder. Da disse er sekundære analyser, vil der ikke blive foretaget nogen korrektion for multiple tests. Signifikans på helhånds- og anatomisk stedniveau vil være baseret på en to-haletest af signifikans med en p-værdi < 0,05, der anses for statistisk signifikant.

For alle analyser vil vi analysere dataene på håndens niveau og justere for inden for emnekorrelation mellem de to hænder ved hjælp af en generaliseret lineær blandet model (GLMM). Baseline emnekarakteristika vil blive sammenlignet mellem de to grupper ved hjælp af to sample t tests, Chi-square tests eller ikke-parametriske tests, når det er relevant. Karakteristika af interesse omfatter alder, køn, varighed af RA, serologisk status [rheumatoid faktor (RF) positiv og anti-citrullineret protein antistof (ACPA) positiv], brug af orale kortikosteroider, brug af samtidig ikke-biologiske sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler ( DMARDs), baseline DAS-score, baseline Total Sharp-score og baseline-sundhedsvurderingsspørgeskemascore (HAQ). Hvis nogle af disse karakteristika viser sig at være ubalancerede på tværs af grupper (p-værdi < 0,10), vil disse variable blive introduceret som mulige kovariater i modellen. For denne lille undersøgelse med 48 hænder vil den endelige model dog ikke indeholde mere end 5 prædiktorer.

Der vil blive gennemført flere eksplorative undergruppeanalyser. Disse omfatter undergrupper af patienter baseret på/med:

• Kortikosteroidbrugere eller ej ved baseline;
• Mindre end eller mere end 2 år med RA ved baseline;
• Ved RA-remission, defineret på tre måder: som DAS28 ≤ 2,6, simpel sygdomsaktivitetsindeks (SDAI) ≤ 3,3 og boolean [opsvulmet led (SJC), antal ømme led (TJC), patientens globale og c-reaktive protein (CRP) ) ≤ 1];
• højfølsomhed CRP (hsCRP) < 3mg/L versus ≥ 3mg/L;
• Mindre end medianantal erosioner (baseret på Sharp Score) versus større end;
• Mindre end median erosionsvolumen ved baseline versus større end; og
• Erosionsdybde: 25% dybeste erosioner versus andre erosioner.

De sekundære analyser vil alle blive betragtet som eksplorative og vil følge samme analytiske strategi som de primære analyser. På grund af små størrelser vil ujusteret GLMM-model blive brugt i undergruppeanalyser.

Analyser af sekundære resultater nævnt ovenfor vil også blive betragtet som undersøgende. De vil også følge samme analytiske strategi som de primære analyser.

Hvis opfølgningen er mindre end fuldstændig, vil vi estimere effekten under intention-to-treat. Adskillige manglende værdi-teknikker vil blive anvendt til at imputere de manglende resultater, herunder sidste observation, der er videreført, enkelt imputation (f.eks. at erstatte manglende værdier med prøvegennemsnittet eller medianen) og multiple imputation. Følsomhedsanalyse vil sammenligne disse metoder med komplet case-analyse.

IV. Prøvestørrelsesvurderinger:

Vi har brugt estimaterne afledt af replikationsundersøgelsen før forsøget til at estimere prøvestørrelsen for forsøget. Vi overvejede analyser både på fagniveau og på niveau med den enkelte hånd. Vurdering af individuelle hænder giver dobbelt så mange observationer (to hænder for hver patient), men disse observationer er ikke uafhængige af hinanden. I vores pilotanalyse, der evaluerede 5 patienter (10 hænder), blev log-transformation anvendt på totale volumener for at opnå en tilnærmelsesvis normal fordeling. Den gennemsnitlige værdi af log-transformeret totalvolumen var 5,32 med standardafvigelse på 1,34. Forudsat at en rimelig ICC mellem to hænder/håndled på den samme patient varierer fra 0,20 til 0,50, estimerede vi den stikprøvestørrelse, der kræves for at opnå 80 % effekt, givet en række forskelle med et signifikansniveau på 0,050 ved brug af en tosidet test (se tabel 2) 17. For at detektere en moderat forskel på 15%-25% mellem grupperne, ville den nødvendige stikprøvestørrelse for at opnå tilstrækkelig statistisk styrke variere fra 10 til 34 pr. undersøgelsesgruppe.

Vi rekrutterede 12 patienter pr. gruppe (24 hænder), idet vi antog en ICC på 0,5.