Tériparatide pour les érosions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde : l'essai TERA (TERA)

Introduction:

Alors que l'ostéoporose généralisée provoque une incapacité considérable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et survient relativement fréquemment chez ces patients, il y a eu peu de recherches sur les traitements de l'ostéoporose chez les patients atteints de PR. Non seulement il existe des questions importantes sur les effets du tériparatide sur la densité minérale osseuse (DMO) chez les patients atteints de PR, mais on sait peu de choses sur la façon dont il pourrait affecter les érosions osseuses localisées ou l'activité de la PR.

Des données récentes dans un modèle murin de PR suggèrent que l'hormone parathyroïdienne intermittente (PTH) dans le cadre d'immunosuppresseurs puissants peut en effet guérir les érosions osseuses. Cette étude a montré un effet additif de la PTH en plus d'un agent biologique sur la cicatrisation de l'érosion. A notre connaissance, cela n'a pas encore été démontré chez l'homme. C'est le but premier de l'étude proposée.

II. Objectifs et hypothèses :

Évaluer les effets du tériparatide chez un groupe de patients atteints de PR et d'érosions, tous utilisant des produits biologiques, en ce qui concerne :

1. Volume d'érosion articulaire par tomodensitométrie tridimensionnelle (CT 3D);
2. DMO lombaire par absorptiométrie biénergétique à rayons X (DXA) ;
3. DMO de la hanche par DXA ; et
4. Activité de la PR mesurée par le score d'activité de la maladie (DAS) et les réactifs de la phase aiguë.

Parmi les hypothèses à tester figurent :

1. Les scores d'érosion articulaire, mesurés par tomodensitométrie 3D, seront significativement améliorés à la fin de l'étude chez les patients prenant du tériparatide.
2. Le tériparatide augmentera significativement la DMO sur tous les sites, telle que mesurée par DXA.
3. Les mesures de l'activité de la PR seront stables au cours de l'année d'étude.

III. Analyses statistiques:

Le volume total d'érosion sera calculé pour chaque main/poignet et pour chacune des six sous-régions : radius, cubitus, carpiens proximaux [scaphoïde, lunaire, triquetrum et pisiforme), carpiens distaux (capitate, hamate, trapèze, trapèze, et les articulations carpo-métacarpiennes (CMC), métacarpo-phalangiennes (MCP) et interphalangiennes proximales (PIP). Nous effectuerons l'analyse au niveau de la main avec les mains individuelles comme unités d'étude. Dans une étude préalable à l'essai, la reproductibilité du repositionnement était excellente au niveau de la main (N = 10) comme indiqué dans Duryea et al (REF ). Le volume total moyen d'érosion dans une seule main/poignet était de 428,1 mm^3. Le volume moyen d'érosion était le plus petit au cubitus (6,4 mm^3) et le plus grand dans les carpes distaux (144,8 mm^3). Les valeurs de corrélation intra-classe (ICC) étaient excellentes, allant de 0,97 à 1,00. L'écart quadratique moyen du peuplement (RMSSD) était de 31,2 mm^3 avec un coefficient de variation (CoV) de 7,3 %. Les CoV pour les six régions de la main mesurées variaient de 7,6 % à 21,0 %. Les régions individuelles avec un volume d'érosion accru avaient tendance à avoir des valeurs RMSSD proportionnellement plus grandes, tandis que la dépendance du CoV sur le volume total était moins prononcée.

Le résultat de l'analyse principale comparera les changements du volume d'érosion entre le début et le suivi pour les sujets recevant du tériparatide par rapport à ceux qui n'en reçoivent pas. Si nous constatons que le changement du volume d'érosion de la main entière est significativement meilleur pour les utilisateurs de tériparatide que pour les témoins, alors nous aurons atteint le résultat principal. Dans une analyse secondaire, nous évaluerons l'évolution du volume d'érosion au niveau de chacun des six sites anatomiques. Comme il s'agit d'analyses secondaires, aucune correction pour les tests multiples ne sera effectuée. La signification au niveau de la main entière et du site anatomique sera basée sur un test de signification bilatéral avec une valeur de p < 0,05 considérée comme statistiquement significative.

Pour toutes les analyses, nous analyserons les données au niveau de la main, en ajustant la corrélation intra-sujet entre les deux mains à l'aide d'un modèle mixte linéaire généralisé (GLMM). Les caractéristiques de base des sujets seront comparées entre les deux groupes à l'aide de deux échantillons de tests t, de tests du chi carré ou de tests non paramétriques, le cas échéant. Les caractéristiques d'intérêt comprennent l'âge, le sexe, la durée de la PR, l'état sérologique [facteur rhumatoïde (FR) positif et anticorps anti-protéine citrullinée (ACPA) positif], l'utilisation de corticostéroïdes oraux, l'utilisation concomitante de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie non biologiques ( DMARD), score DAS de base, score total de Sharp de base et score du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) de base. Si l'une de ces caractéristiques s'avère déséquilibrée entre les groupes (valeur de p < 0,10), ces variables seront introduites comme covariables possibles dans le modèle. Cependant, pour cette petite étude de 48 mains, le modèle final ne comprendra pas plus de 5 prédicteurs.

Plusieurs analyses exploratoires de sous-groupes seront poursuivies. Ceux-ci incluent des sous-groupes de patients basés sur/avec :

• Utilisateurs de corticostéroïdes ou non au départ ;
• Moins ou plus de 2 ans de PR au départ ;
• Dans la rémission de la PR, définie de trois manières : comme DAS28 ≤ 2,6, indice d'activité simple de la maladie (SDAI) ≤ 3,3 et booléen [nombre d'articulations gonflées (SJC), nombre d'articulations douloureuses (TJC), protéine globale et c-réactive du patient (CRP ) ≤ 1] ;
• CRP haute sensibilité (hsCRP) < 3mg/L versus ≥ 3mg/L ;
• Nombre inférieur à la médiane d'érosions (basé sur le score de Sharp) par rapport à supérieur ;
• Volume d'érosion inférieur à la médiane au départ versus supérieur à ; et
• Profondeur de l'érosion : 25 % des érosions les plus profondes par rapport aux autres érosions.

Les analyses secondaires seront toutes considérées comme exploratoires et suivront la même stratégie analytique que les analyses primaires. En raison des petites tailles, le modèle GLMM non ajusté sera utilisé dans les analyses de sous-groupes.

Les analyses des résultats secondaires mentionnés ci-dessus seront également considérées comme exploratoires. Elles suivront également la même stratégie analytique que les analyses primaires.

Si le suivi est moins que complet, nous estimerons l'effet en intention de traiter. Plusieurs techniques de valeur manquante seront appliquées pour imputer les résultats manquants, y compris la dernière observation reportée, l'imputation unique (par ex. remplacement des valeurs manquantes par la moyenne ou la médiane de l'échantillon) et l'imputation multiple. L'analyse de sensibilité comparera ces méthodes avec une analyse de cas complète.

IV. Estimations de la taille de l'échantillon :

Nous avons utilisé les estimations dérivées de l'étude de réplication pré-essai pour estimer la taille de l'échantillon pour l'essai. Nous avons considéré les analyses à la fois au niveau du sujet et au niveau de la main individuelle. L'évaluation des mains individuelles fournit deux fois plus d'observations (deux mains pour chaque patient), mais ces observations ne sont pas indépendantes les unes des autres. Dans notre analyse pilote qui a évalué 5 patients (10 mains), la transformation logarithmique a été appliquée aux volumes totaux pour obtenir une distribution approximativement normale. La valeur moyenne du volume total transformé en log était de 5,32, avec un écart type de 1,34. En supposant qu'un ICC raisonnable entre deux mains/poignets, sur le même patient, varie de 0,20 à 0,50, nous avons estimé la taille de l'échantillon nécessaire pour atteindre une puissance de 80 %, compte tenu d'une plage de différences avec un niveau de signification de 0,050 à l'aide d'un test bilatéral (voir tableau 2) 17. Pour détecter une différence modérée de 15 % à 25 % entre les groupes, la taille de l'échantillon nécessaire pour obtenir une puissance statistique adéquate serait comprise entre 10 et 34 par groupe d'étude.

Nous avons recruté 12 patients par groupe (24 mains), en supposant un ICC de 0,5.