1型糖尿病における中程度の高ビリルビン血症のパイロット研究

真性糖尿病 (DM) は、大血管疾患と微小血管疾患の両方のリスクが著しく増加することに関連しています。 過剰なプロオキシダントと不十分な抗酸化物質は、それぞれ DM の酸化ストレスに寄与します。 酸化ストレスは、血管損傷の主要な決定因子である内皮機能障害を誘発します。 DMでは、高血糖および遊離脂肪酸（FFA）の上昇が、プロテインキナーゼC（PKC）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）オキシダーゼを刺激することにより、活性酸素種（ROS）の生成を誘導します（図1）。 さらに、高血糖はレニン-アンギオテンシン系を活性化し、アンギオテンシン II (Ang II) は PKC と NADPH オキシダーゼを相加的に刺激します。

長い間代謝廃棄物と見なされてきたビリルビンは、実際には ROS の強力な抗酸化スカベンジャーです。 また、プロテイン キナーゼ C と NADPH オキシダーゼ システムの両方を直接阻害し、その抗酸化活性を増強します (図 1)。 さらに、ビリルビンは Ang II を介した血管収縮と ROS 生成を阻害します。 実験モデルは、高ビリルビン血症が糖尿病関連の内皮機能を維持し、血管障害を予防する可能性があることを示唆しています。 さらに、疫学的研究は、ビリルビンレベルが高いほどDMの血管疾患のリスクが低下することを示しています。 したがって、ビリルビンは、糖尿病による血管や腎臓の損傷から保護するために重要な分子となる可能性があります。 ただし、限られたトランスレーショナル リサーチでは、DM の血管疾患の予防療法としてビリルビン レベルを上げることに取り組んでいます。

したがって、研究者は、1 型糖尿病で誘発された中程度の高ビリルビン血症によって引き起こされる内皮機能の変化を研究する可能性を確立しようとしています。 治験責任医師は、最近報告されたアタザナビルの使用法を利用して、中等度の高ビリルビン血症を安全に達成します。 アタザナビルは、HIV 感染症の治療に使用されるプロテアーゼ阻害剤であり、ウリジン ジホスホグルコース グルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT1A1) の肝臓 1A1 アイソフォームを競合的に阻害し、ビリルビン クリアランスを制限し、高ビリルビン血症を誘発します (図 2)。 これは、UGT1A1 の部分的な遺伝的欠損による良性の非抱合性高ビリルビン血症であるギルバート症候群に似ています。

この研究は、1 型糖尿病に関連する大血管および微小血管疾患の重要なメカニズムを妨害する戦略として、医原性の中程度の高ビリルビン血症を特定する可能性を秘めています。

これは生理学的な研究です。 デザインはシングルアームでオープンラベル。 3 つの研究訪問があります: スクリーニング訪問、ベースライン訪問、および最終訪問です。 治療は、アタザナビル 300 mg PO 入札です。 治療期間は4日間です。 主な研究成果は、前腕の血管機能です。 主な副次的結果は、血清抗酸化防御能力と酸化ストレスの測定値です。

調査員は、12 か月の資金提供期間中に 20 の被験者を研究して完了することを目指しています。 研究者は、20 人が研究を完了する前に 40 人の被験者を登録する予定です。