Pilotní studie mírné hyperbilirubinémie u diabetes mellitus 1. typu

Diabetes mellitus (DM) je spojen s výrazně zvýšeným rizikem makro- i mikrovaskulárních onemocnění. Nadbytek prooxidantů a nedostatek antioxidantů každý přispívá k oxidačnímu stresu u DM. Oxidační stres vyvolává endoteliální dysfunkci, hlavní determinantu vaskulárního poškození. U DM hyperglykémie a zvýšené množství volných mastných kyselin (FFA) indukují tvorbu reaktivních forem kyslíku (ROS) stimulací proteinkinázy C (PKC) a oxidázy nikotinamidadenindinukleotidfosfátu (NADPH) (obrázek 1). Hyperglykémie navíc aktivuje renin-angiotensinový systém a angiotenzin II (Ang II) aditivně stimuluje PKC a NADPH oxidázu.

Bilirubin, dlouho považovaný za metabolický odpad, je ve skutečnosti silným antioxidačním lapačem ROS. Také přímo inhibuje jak proteinkinázu C, tak systém NADPH oxidázy, čímž zvyšuje jeho antioxidační aktivitu (obrázek 1). Kromě toho bilirubin inhibuje vazokonstrikci zprostředkovanou Ang II a tvorbu ROS. Experimentální modely naznačují, že hyperbilirubinémie může zachovat endoteliální funkci spojenou s diabetem a zabránit vaskulopatii. Epidemiologické studie navíc ukazují, že vyšší hladiny bilirubinu jsou spojeny se sníženým rizikem vaskulárního onemocnění u DM. Bilirubin se proto objevuje jako potenciálně kritická molekula pro ochranu před diabetickým vaskulárním a renálním poškozením. Omezený translační výzkum se však zabýval zvyšováním hladin bilirubinu jako preventivní léčbou vaskulárního onemocnění u DM.

V souladu s tím se výzkumníci snaží prokázat proveditelnost studia změny endoteliální funkce způsobené indukovanou mírnou hyperbilirubinémií u diabetu 1. typu. výzkumníci využijí nedávno popsané použití atazanaviru k bezpečnému dosažení středně těžké hyperbilirubinémie. Atazanavir je inhibitor proteázy používaný k léčbě infekce HIV, který kompetitivně inhibuje jaterní izoformu 1A1 uridin difosfoglukóza glukuronosyltransferázy (UGT1A1), omezuje clearance bilirubinu a vyvolává hyperbilirubinémii (obrázek 2). To napodobuje Gilbertův syndrom, benigní nekonjugovanou hyperbilirubinémii způsobenou částečným genetickým deficitem UGT1A1.

Tato práce má potenciál identifikovat iatrogenní středně závažnou hyperbilirubinémii jako strategii k přerušení klíčových mechanismů makro- a mikrovaskulárního onemocnění souvisejícího s diabetem 1.

Toto je fyziologická studie. Design je jednoramenný a otevřený štítek. Existují tři studijní návštěvy: screeningová návštěva, základní návštěva a závěrečná návštěva. Léčba je atazanavirem 300 mg PO dvakrát denně. Doba léčby je 4 dny. Primárním výsledkem studie je funkce cév na předloktí. Hlavními sekundárními výsledky jsou sérová antioxidační obranná kapacita a měření oxidačního stresu.

Cílem vyšetřovatelů je prostudovat 20 subjektů až do dokončení během 12měsíčního období financování. Vyšetřovatelé předpokládají zapsání 40 subjektů, než 20 dokončí studii.