Pilottitutkimus kohtalaisesta hyperbilirubinemiasta tyypin 1 diabeteksessa

Diabetes mellitukseen (DM) liittyy huomattavasti lisääntynyt riski sairastua sekä makro- että mikrovaskulaarisiin sairauksiin. Liialliset prooksidantit ja riittämättömät antioksidantit edistävät kumpikin DM:n hapetusstressiä. Hapettumisstressi aiheuttaa endoteelin toimintahäiriötä, joka on pääasiallinen verisuonivaurioiden määräävä tekijä. DM:ssä hyperglykemia ja kohonneet vapaat rasvahapot (FFA:t) indusoivat reaktiivisten happilajien (ROS) muodostumista stimuloimalla proteiinikinaasi C:tä (PKC) ja nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti (NADPH) oksidaasia (kuva 1). Lisäksi hyperglykemia aktivoi reniini-angiotensiinijärjestelmää, ja angiotensiini II (Ang II) stimuloi additiivisesti PKC- ja NADPH-oksidaasia.

Bilirubiini, jota pidettiin pitkään aineenvaihduntajätteenä, on itse asiassa voimakas antioksidantti ROS:n poistaja. Se myös estää suoraan sekä proteiinikinaasi C:tä että NADPH-oksidaasijärjestelmää, mikä lisää sen antioksidanttiaktiivisuutta (kuva 1). Lisäksi bilirubiini estää Ang II -välitteistä vasokonstriktiota ja ROS:n muodostumista. Koemallit viittaavat siihen, että hyperbilirubinemia voi säilyttää diabetekseen liittyvän endoteelin toiminnan ja estää vaskulopatiaa. Lisäksi epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että korkeammat bilirubiinitasot liittyvät vähentyneeseen verisuonisairauksien riskiin DM:ssä. Bilirubiinista tulee siksi potentiaalisesti kriittinen molekyyli, joka suojaa diabeettista verisuoni- ja munuaisvaurioita vastaan. Rajoitettu translaatiotutkimus on kuitenkin käsitellyt bilirubiinitason nostamista verisuonitautien ehkäisevänä hoitona DM:ssä.

Näin ollen tutkijat pyrkivät selvittämään tyypin 1 diabeteksessa indusoidun kohtalaisen hyperbilirubinemian aiheuttaman endoteelin toiminnan muutoksen tutkimisen toteutettavuutta. tutkijat käyttävät hyväkseen äskettäin kuvattua atatsanaviirin käyttöä saavuttaakseen turvallisesti kohtalaisen hyperbilirubinemian. Atatsanaviiri on HIV-infektion hoitoon käytettävä proteaasi-inhibiittori, joka estää kilpailevasti uridiinidifosfoglukoosiglukuronosyylitransferaasin (UGT1A1) maksan 1A1-isoformia, rajoittaen bilirubiinin puhdistumaa ja aiheuttaen hyperbilirubinemiaa (kuva 2). Tämä jäljittelee Gilbertin oireyhtymää, hyvänlaatuista konjugoimatonta hyperbilirubinemiaa, joka johtuu UGT1A1:n osittaisesta geneettisestä puutteesta.

Tällä työllä on potentiaalia tunnistaa iatrogeeninen kohtalainen hyperbilirubinemia strategiana keskeyttää tyypin 1 diabetekseen liittyvän makro- ja mikrovaskulaarisen sairauden keskeiset mekanismit.

Tämä on fysiologinen tutkimus. Malli on yksivarsi ja avoin etiketti. Opintovierailuja on kolme: seulontakäynti, peruskäynti ja loppukäynti. Hoito on atatsanaviiria 300 mg PO bid. Hoitojakso on 4 päivää. Ensisijainen tutkimustulos on kyynärvarren verisuonten toiminta. Tärkeimmät toissijaiset tulokset ovat seerumin antioksidanttipuolustuskyky ja hapetusstressin mittaukset.

Tutkijoiden tavoitteena on tutkia 20 kohdetta loppuun 12 kuukauden rahoitusjakson aikana. Tutkijat odottavat, että 40 koehenkilöä otetaan mukaan ennen kuin 20 suorittaa tutkimuksen loppuun.