Un estudio piloto de hiperbilirrubinemia moderada en diabetes mellitus tipo 1

La diabetes mellitus (DM) se asocia con un riesgo notablemente mayor de enfermedad tanto macro como microvascular. El exceso de prooxidantes y la insuficiencia de antioxidantes contribuyen al estrés oxidativo en la DM. El estrés oxidativo induce la disfunción endotelial, un determinante importante del daño vascular. En la DM, la hiperglucemia y los ácidos grasos libres (FFA) elevados inducen la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) al estimular la proteína quinasa C (PKC) y la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa (Figura 1). Además, la hiperglucemia activa el sistema renina-angiotensina y la angiotensina II (Ang II) estimula adicionalmente la PKC y la NADPH oxidasa.

La bilirrubina, considerada durante mucho tiempo como un desecho metabólico, es, de hecho, un potente antioxidante eliminador de ROS. También inhibe directamente tanto la proteína quinasa C como el sistema NADPH oxidasa, aumentando su actividad antioxidante (Figura 1). Además, la bilirrubina inhibe la vasoconstricción mediada por Ang II y la generación de ROS. Los modelos experimentales sugieren que la hiperbilirrubinemia puede preservar la función endotelial asociada con la diabetes y prevenir la vasculopatía. Además, los estudios epidemiológicos demuestran que los niveles más altos de bilirrubina se asocian con un menor riesgo de enfermedad vascular en la DM. Por lo tanto, la bilirrubina emerge como una molécula potencialmente crítica para proteger contra el daño vascular y renal diabético. Sin embargo, la investigación traslacional limitada ha abordado el aumento de los niveles de bilirrubina como terapia preventiva para la enfermedad vascular en la DM.

En consecuencia, los investigadores buscan establecer la viabilidad de estudiar el cambio en la función endotelial causado por la hiperbilirrubinemia moderada inducida en la diabetes tipo 1. los investigadores aprovecharán el uso recientemente descrito de atazanavir para lograr una hiperbilirrubinemia moderada de forma segura. Atazanavir es un inhibidor de la proteasa utilizado para tratar la infección por VIH que inhibe de forma competitiva la isoforma hepática 1A1 de la uridina difosfoglucosa glucuronosiltransferasa (UGT1A1), lo que limita el aclaramiento de bilirrubina e induce hiperbilirrubinemia (Figura 2). Esto imita el síndrome de Gilbert, una hiperbilirrubinemia no conjugada benigna debida a una deficiencia genética parcial de UGT1A1.

Este trabajo tiene el potencial de identificar la hiperbilirrubinemia moderada iatrogénica como una estrategia para interrumpir los mecanismos clave de la enfermedad macro y microvascular asociada a la diabetes tipo 1.

Este es un estudio fisiológico. El diseño es de un solo brazo y etiqueta abierta. Hay tres visitas de estudio: una visita de selección, una visita de referencia y una visita final. El tratamiento es atazanavir 300 mg VO bid. El período de tratamiento es de 4 días. El resultado principal del estudio es la función vascular del antebrazo. Los principales resultados secundarios son la capacidad de defensa antioxidante sérica y las medidas de estrés oxidativo.

Los investigadores pretenden estudiar 20 sujetos hasta su finalización durante el período de financiación de 12 meses. Los investigadores prevén inscribir a 40 sujetos antes de que 20 completen el estudio.