Badanie pilotażowe umiarkowanej hiperbilirubinemii w cukrzycy typu 1

Cukrzyca (DM) wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem chorób makro- i mikronaczyniowych. Nadmiar proutleniaczy i niewystarczająca ilość przeciwutleniaczy przyczyniają się do stresu oksydacyjnego w DM. Stres oksydacyjny wywołuje dysfunkcję śródbłonka, główną determinantę uszkodzenia naczyń. W DM hiperglikemia i podwyższony poziom wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) indukują wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) poprzez stymulację kinazy białkowej C (PKC) i oksydazy fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH) (ryc. 1). Ponadto hiperglikemia aktywuje układ renina-angiotensyna, a angiotensyna II (Ang II) dodatkowo stymuluje oksydazę PKC i NADPH.

Bilirubina, od dawna uważana za odpad metaboliczny, jest w rzeczywistości silnym przeciwutleniaczem zmiatającym RFT. Hamuje również bezpośrednio zarówno kinazę białkową C, jak i układ oksydazy NADPH, zwiększając jej aktywność przeciwutleniającą (ryc. 1). Ponadto bilirubina hamuje skurcz naczyń za pośrednictwem Ang II i wytwarzanie ROS. Modele eksperymentalne sugerują, że hiperbilirubinemia może zachować funkcję śródbłonka związaną z cukrzycą i zapobiegać waskulopatii. Ponadto badania epidemiologiczne wykazują, że wyższe poziomy bilirubiny są związane ze zmniejszonym ryzykiem chorób naczyniowych w DM. Bilirubina jawi się zatem jako potencjalnie krytyczna cząsteczka chroniąca przed cukrzycowym uszkodzeniem naczyń i nerek. Jednak ograniczone badania translacyjne dotyczyły podnoszenia poziomu bilirubiny jako terapii zapobiegawczej chorób naczyniowych w DM.

W związku z tym badacze starają się ustalić wykonalność badania zmiany funkcji śródbłonka spowodowanej indukowaną umiarkowaną hiperbilirubinemią w cukrzycy typu 1. badacze wykorzystają niedawno opisane zastosowanie atazanawiru do bezpiecznego osiągnięcia umiarkowanej hiperbilirubinemii. Atazanawir jest inhibitorem proteazy stosowanym w leczeniu zakażenia wirusem HIV, który kompetycyjnie hamuje wątrobową izoformę 1A1 urydyno-difosfoglukozo-glukuronylotransferazy (UGT1A1), ograniczając klirens bilirubiny i indukując hiperbilirubinemię (ryc. 2). To naśladuje zespół Gilberta, łagodną niezwiązaną hiperbilirubinemię spowodowaną częściowym genetycznym niedoborem UGT1A1.

Ta praca może potencjalnie zidentyfikować jatrogenną umiarkowaną hiperbilirubinemię jako strategię przerywania kluczowych mechanizmów makro- i mikronaczyniowych chorób związanych z cukrzycą typu 1.

To jest badanie fizjologiczne. Projekt to jedno ramię i otwarta etykieta. Istnieją trzy wizyty studyjne: wizyta przesiewowa, wizyta wyjściowa i wizyta końcowa. Leczeniem jest atazanawir 300 mg doustnie dwa razy dziennie. Okres leczenia wynosi 4 dni. Podstawowym wynikiem badania jest funkcja naczyniowa przedramienia. Głównymi drugorzędnymi wynikami są zdolność surowicy do obrony antyoksydacyjnej i miary stresu oksydacyjnego.

Badacze zamierzają przestudiować 20 przedmiotów do końca w ciągu 12-miesięcznego okresu finansowania. Badacze przewidują włączenie 40 osób, zanim 20 ukończy badanie.