En pilotstudie av moderat hyperbilirubinemi i type 1 diabetes mellitus

Diabetes mellitus (DM) er assosiert med en markant økt risiko for både makro- og mikrovaskulær sykdom. Overskytende pro-oksidanter og utilstrekkelig antioksidanter bidrar hver til oksidant stress i DM. Oksiderende stress induserer endotelial dysfunksjon, en viktig determinant for vaskulær skade. I DM induserer hyperglykemi og forhøyede frie fettsyrer (FFA) generering av reaktive oksygenarter (ROS) ved å stimulere proteinkinase C (PKC) og nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADPH) oksidase (figur 1). I tillegg aktiverer hyperglykemi renin-angiotensin-systemet, og angiotensin II (Ang II) stimulerer additivt PKC og NADPH-oksidase.

Bilirubin, lenge ansett som metabolsk avfall, er faktisk en potent antioksidantfjerner av ROS. Det hemmer også direkte både proteinkinase C og NADPH-oksidasesystemet, og øker dets antioksidantaktivitet (figur 1). Dessuten hemmer bilirubin Ang II-mediert vasokonstriksjon og ROS-generering. Eksperimentelle modeller antyder at hyperbilirubinemi kan bevare diabetesassosiert endotelfunksjon og forhindre vaskulopati. Videre viser epidemiologiske studier at høyere bilirubinnivåer er assosiert med redusert risiko for vaskulær sykdom ved DM. Bilirubin fremstår derfor som et potensielt kritisk molekyl for å beskytte mot diabetisk vaskulær og nyreskade. Begrenset translasjonsforskning har imidlertid adressert å øke bilirubinnivået som en forebyggende terapi for vaskulær sykdom ved DM.

Følgelig søker etterforskerne å etablere muligheten for å studere endringen i endotelfunksjon forårsaket av indusert moderat hyperbilirubinemi ved type 1 diabetes. etterforskerne vil dra nytte av den nylig beskrevne bruken av atazanavir for å trygt oppnå moderat hyperbilirubinemi. Atazanavir er en proteasehemmer som brukes til å behandle HIV-infeksjon som kompetitivt hemmer hepatisk 1A1 isoform av uridindifosfoglukose glukuronosyltransferase (UGT1A1), som begrenser bilirubinclearance og induserer hyperbilirubinemi (Figur 2). Dette etterligner Gilberts syndrom, en godartet ukonjugert hyperbilirubinemi på grunn av delvis genetisk mangel på UGT1A1.

Dette arbeidet har potensial til å identifisere iatrogen moderat hyperbilirubinemi som en strategi for å avbryte nøkkelmekanismer for type 1 diabetes-assosiert makro- og mikrovaskulær sykdom.

Dette er en fysiologisk studie. Designet er en enkeltarm og åpen etikett. Det er tre studiebesøk: et screeningbesøk, et baseline-besøk og et siste besøk. Behandlingen er atazanavir 300 mg PO to ganger. Behandlingsperioden er 4 dager. Det primære studieresultatet er underarmens vaskulære funksjon. De viktigste sekundære resultatene er antioksidantforsvarskapasitet i serum og mål på oksidant stress.

Etterforskerne tar sikte på å studere 20 emner til fullføring i løpet av den 12 måneder lange finansieringsperioden. Etterforskerne forventer å registrere 40 forsøkspersoner før 20 fullfører studien.