En pilotundersøgelse af moderat hyperbilirubinæmi i type 1-diabetes mellitus

Diabetes mellitus (DM) er forbundet med en markant øget risiko for både makro- og mikrovaskulær sygdom. Overskydende pro-oxidanter og utilstrækkelige antioxidanter bidrager hver især til oxidant stress i DM. Oxidant stress inducerer endotel dysfunktion, en væsentlig determinant for vaskulær skade. I DM inducerer hyperglykæmi og forhøjede frie fedtsyrer (FFA'er) dannelse af reaktive oxygenarter (ROS) ved at stimulere proteinkinase C (PKC) og nikotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH)-oxidase (figur 1). Derudover aktiverer hyperglykæmi renin-angiotensin-systemet, og angiotensin II (Ang II) stimulerer additivt PKC og NADPH-oxidase.

Bilirubin, der længe har været betragtet som metabolisk affald, er i virkeligheden en potent antioxidantfjerner af ROS. Det hæmmer også direkte både proteinkinase C og NADPH-oxidasesystemet, hvilket øger dets antioxidantaktivitet (figur 1). Desuden hæmmer bilirubin Ang II-medieret vasokonstriktion og ROS-generering. Eksperimentelle modeller tyder på, at hyperbilirubinæmi kan bevare diabetes-associeret endotelfunktion og forhindre vaskulopati. Desuden viser epidemiologiske undersøgelser, at højere bilirubinniveauer er forbundet med en reduceret risiko for vaskulær sygdom ved DM. Bilirubin fremstår derfor som et potentielt kritisk molekyle til at beskytte mod diabetisk vaskulær og nyreskade. Begrænset translationel forskning har imidlertid adresseret forhøjelse af bilirubinniveauer som en forebyggende terapi for vaskulær sygdom i DM.

I overensstemmelse hermed søger efterforskerne at fastslå gennemførligheden af ​​at studere ændringen i endotelfunktion forårsaget af induceret moderat hyperbilirubinæmi ved type 1-diabetes. efterforskerne vil drage fordel af den nyligt beskrevne brug af atazanavir til sikkert at opnå moderat hyperbilirubinæmi. Atazanavir er en proteasehæmmer, der anvendes til behandling af HIV-infektion, som kompetitivt hæmmer hepatisk 1A1 isoform af uridin diphosphoglucose glucuronosyltransferase (UGT1A1), hvilket begrænser bilirubinclearance og inducerer hyperbilirubinæmi (figur 2). Dette efterligner Gilberts syndrom, en godartet ukonjugeret hyperbilirubinæmi på grund af delvis genetisk mangel på UGT1A1.

Dette arbejde har potentialet til at identificere iatrogen moderat hyperbilirubinæmi som en strategi til at afbryde nøglemekanismer for type 1 diabetes-associeret makro- og mikrovaskulær sygdom.

Dette er en fysiologisk undersøgelse. Designet er en enkelt arm og åben etiket. Der er tre studiebesøg: et screeningsbesøg, et baselinebesøg og et sidste besøg. Behandlingen er atazanavir 300 mg PO bid. Behandlingsperioden er 4 dage. Det primære undersøgelsesresultat er underarmens vaskulære funktion. De vigtigste sekundære resultater er antioxidantforsvarskapacitet i serum og målinger af oxidantstress.

Efterforskerne sigter mod at studere 20 emner til færdiggørelse i løbet af den 12 måneder lange finansieringsperiode. Efterforskerne forventer at tilmelde 40 forsøgspersoner, før 20 fuldfører undersøgelsen.