Пилотное исследование умеренной гипербилирубинемии при сахарном диабете 1 типа

Сахарный диабет (СД) связан с заметно повышенным риском как макро-, так и микрососудистых заболеваний. Избыток прооксидантов и недостаток антиоксидантов способствуют оксидантному стрессу при СД. Оксидантный стресс вызывает эндотелиальную дисфункцию, основную детерминанту сосудистого повреждения. При СД гипергликемия и повышенное содержание свободных жирных кислот (СЖК) индуцируют образование активных форм кислорода (АФК) путем стимуляции протеинкиназы С (ПКС) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазы (НАДФН) (рис. 1). Кроме того, гипергликемия активирует ренин-ангиотензиновую систему, а ангиотензин II (Анг II) дополнительно стимулирует ПКС и НАДФН-оксидазу.

Билирубин, долгое время считавшийся метаболическим отходом, на самом деле является мощным антиоксидантным поглотителем АФК. Он также напрямую ингибирует как протеинкиназу С, так и систему НАДФН-оксидазы, усиливая его антиоксидантную активность (рис. 1). Более того, билирубин ингибирует опосредованную Ang II вазоконстрикцию и образование АФК. Экспериментальные модели предполагают, что гипербилирубинемия может сохранять эндотелиальную функцию, связанную с диабетом, и предотвращать васкулопатию. Кроме того, эпидемиологические исследования показывают, что более высокие уровни билирубина связаны со сниженным риском сосудистых заболеваний при СД. Таким образом, билирубин выступает в качестве потенциально важной молекулы для защиты от диабетического повреждения сосудов и почек. Тем не менее, ограниченное количество трансляционных исследований рассматривало повышение уровня билирубина в качестве профилактической терапии сосудистых заболеваний при СД.

Соответственно, исследователи стремятся установить возможность изучения изменения эндотелиальной функции, вызванного индуцированной умеренной гипербилирубинемией при диабете 1 типа. исследователи воспользуются преимуществами недавно описанного применения атазанавира для безопасного достижения умеренной гипербилирубинемии. Атазанавир представляет собой ингибитор протеазы, используемый для лечения ВИЧ-инфекции, который конкурентно ингибирует печеночную изоформу 1A1 уридиндифосфоглюкозоглюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), ограничивая клиренс билирубина и вызывая гипербилирубинемию (рис. 2). Это имитирует синдром Жильбера, доброкачественную неконъюгированную гипербилирубинемию из-за частичного генетического дефицита UGT1A1.

Эта работа имеет потенциал для определения ятрогенной умеренной гипербилирубинемии как стратегии прерывания ключевых механизмов макро- и микрососудистых заболеваний, связанных с диабетом 1 типа.

Это физиологическое исследование. Дизайн представляет собой единый рукав и открытую этикетку. Предусмотрено три ознакомительных визита: ознакомительный визит, базовый визит и заключительный визит. Лечение: атазанавир 300 мг перорально 2 раза в сутки. Срок лечения 4 дня. Первичным результатом исследования является функция сосудов предплечья. Основными вторичными результатами являются антиоксидантная защитная способность сыворотки и показатели оксидантного стресса.

Исследователи стремятся полностью изучить 20 предметов в течение 12-месячного периода финансирования. Исследователи ожидают, что в исследование войдут 40 человек, прежде чем 20 из них завершат исследование.