Um estudo piloto de hiperbilirrubinemia moderada em diabetes mellitus tipo 1

O diabetes mellitus (DM) está associado a um risco acentuadamente aumentado de doença macro e microvascular. O excesso de pró-oxidantes e a insuficiência de antioxidantes contribuem para o estresse oxidativo no DM. O estresse oxidante induz a disfunção endotelial, um dos principais determinantes do dano vascular. No DM, a hiperglicemia e os ácidos graxos livres (AGL) elevados induzem a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) pela estimulação da proteína quinase C (PKC) e da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase (Figura 1). Além disso, a hiperglicemia ativa o sistema renina-angiotensina, e a angiotensina II (Ang II) estimula aditivamente a PKC e a NADPH oxidase.

A bilirrubina, há muito considerada como resíduo metabólico, é, de fato, um potente antioxidante eliminador de ROS. Também inibe diretamente a proteína quinase C e o sistema NADPH oxidase, aumentando sua atividade antioxidante (Figura 1). Além disso, a bilirrubina inibe a vasoconstrição mediada pela Ang II e a geração de ERO. Modelos experimentais sugerem que a hiperbilirrubinemia pode preservar a função endotelial associada ao diabetes e prevenir a vasculopatia. Além disso, estudos epidemiológicos demonstram que níveis mais elevados de bilirrubina estão associados a um risco reduzido de doença vascular no DM. A bilirrubina, portanto, surge como uma molécula potencialmente crítica para proteger contra danos vasculares e renais diabéticos. No entanto, pesquisas translacionais limitadas abordaram o aumento dos níveis de bilirrubina como uma terapia preventiva para doenças vasculares em DM.

Consequentemente, os investigadores procuram estabelecer a viabilidade de estudar a alteração na função endotelial causada pela hiperbilirrubinemia moderada induzida no diabetes tipo 1. os investigadores aproveitarão o uso recentemente descrito de atazanavir para atingir hiperbilirrubinemia moderada com segurança. O atazanavir é um inibidor de protease usado no tratamento da infecção pelo HIV que inibe competitivamente a isoforma hepática 1A1 da uridina difosfoglicose glucuronosiltransferase (UGT1A1), limitando a depuração da bilirrubina e induzindo hiperbilirrubinemia (Figura 2). Isso imita a síndrome de Gilbert, uma hiperbilirrubinemia não conjugada benigna devido à deficiência genética parcial de UGT1A1.

Este trabalho tem o potencial de identificar a hiperbilirrubinemia moderada iatrogênica como uma estratégia para interromper os principais mecanismos da doença macro e microvascular associada ao diabetes tipo 1.

Este é um estudo fisiológico. O design é um braço único e rótulo aberto. Existem três visitas de estudo: uma visita de triagem, uma visita inicial e uma visita final. O tratamento é atazanavir 300 mg VO duas vezes ao dia. O período de tratamento é de 4 dias. O resultado primário do estudo é a função vascular do antebraço. Os principais resultados secundários são a capacidade de defesa antioxidante sérica e as medidas de estresse oxidativo.

Os investigadores pretendem estudar 20 indivíduos até a conclusão durante o período de financiamento de 12 meses. Os investigadores antecipam a inscrição de 40 indivíduos antes de 20 concluírem o estudo.