Een pilootstudie van matige hyperbilirubinemie bij diabetes mellitus type 1
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Diabetes mellitus (DM) wordt in verband gebracht met een duidelijk verhoogd risico op zowel macro- als microvasculaire aandoeningen. Overtollige pro-oxidanten en onvoldoende antioxidanten dragen elk bij aan oxidatieve stress bij diabetes mellitus. Oxiderende stress veroorzaakt endotheliale disfunctie, een belangrijke bepalende factor voor vasculaire schade. Bij DM induceren hyperglycemie en verhoogde vrije vetzuren (FFA's) het genereren van reactieve zuurstofspecies (ROS) door proteïnekinase C (PKC) en nicotinamide-adenine-dinucleotidefosfaat (NADPH)-oxidase te stimuleren (Figuur 1). Bovendien activeert hyperglycemie het renine-angiotensinesysteem en stimuleert angiotensine II (Ang II) additief PKC en NADPH-oxidase.
Bilirubine, lang beschouwd als metabolisch afval, is in feite een krachtige antioxidant-wegvanger van ROS. Het remt ook direct zowel proteïnekinase C als het NADPH-oxidasesysteem, waardoor de antioxiderende werking wordt versterkt (figuur 1). Bovendien remt bilirubine Ang II-gemedieerde vasoconstrictie en ROS-generatie. Experimentele modellen suggereren dat hyperbilirubinemie de met diabetes geassocieerde endotheliale functie kan behouden en vasculopathie kan voorkomen. Bovendien tonen epidemiologische studies aan dat hogere bilirubinespiegels geassocieerd zijn met een verminderd risico op vaatziekten bij DM. Bilirubine komt daarom naar voren als een potentieel cruciaal molecuul om te beschermen tegen diabetische vasculaire en nierbeschadiging. Beperkt translationeel onderzoek heeft zich echter gericht op het verhogen van de bilirubinespiegels als een preventieve therapie voor vaatziekten bij DM.
Dienovereenkomstig proberen de onderzoekers de haalbaarheid vast te stellen van het bestuderen van de verandering in endotheliale functie veroorzaakt door geïnduceerde matige hyperbilirubinemie bij diabetes type 1. de onderzoekers zullen profiteren van het recent beschreven gebruik van atazanavir om op een veilige manier matige hyperbilirubinemie te bereiken. Atazanavir is een proteaseremmer die wordt gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie en die op competitieve wijze hepatische 1A1-isovorm van uridinedifosfoglucoseglucuronosyltransferase (UGT1A1) remt, waardoor de klaring van bilirubine wordt beperkt en hyperbilirubinemie wordt geïnduceerd (Figuur 2). Dit bootst het syndroom van Gilbert na, een goedaardige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie als gevolg van gedeeltelijke genetische deficiëntie van UGT1A1.
Dit werk heeft het potentieel om iatrogene matige hyperbilirubinemie te identificeren als een strategie om de belangrijkste mechanismen van type 1 diabetes-geassocieerde macro- en microvasculaire aandoeningen te onderbreken.
Dit is een fysiologische studie. Het ontwerp is een enkele arm en een open label. Er zijn drie studiebezoeken: een screeningsbezoek, een basisbezoek en een afsluitend bezoek. De behandeling is atazanavir 300 mg oraal tweemaal daags. De behandelperiode is 4 dagen. Het primaire onderzoeksresultaat is de vasculaire functie van de onderarm. De belangrijkste secundaire uitkomsten zijn het afweervermogen van serumantioxidanten en metingen van oxidatieve stress.
De onderzoekers streven ernaar om 20 onderwerpen tot voltooiing te bestuderen gedurende de financieringsperiode van 12 maanden. De onderzoekers verwachten 40 proefpersonen in te schrijven voordat 20 het onderzoek voltooien.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Symptomen van diabetes plus incidentele plasmaglucoseconcentratie ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), of;
- FPG ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l), of;
2 uur postload glucose ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) tijdens een OGTT. Bovendien zouden proefpersonen een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen moeten hebben, gedefinieerd als:
- microalbuminurie, of;
- T1DM looptijd > 20 jaar.
Uitsluitingscriteria:
- HIV-infectie
- Het syndroom van Gilbert
- Leverfalen of actieve hepatitis,
- Onstabiele hart- en vaatziekten, waaronder angina pectoris, hartfalen of aritmie
- drugsmisbruik, waaronder alcoholisme of verslaving aan cocaïne, heroïne of amfetaminen
- Gebruik van medicijnen die significant samengaan met atazanavir
- Zwangerschap, of het onvermogen om adequate anticonceptie toe te passen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Toewijzing: NA
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Atazanavir 300 mg tweemaal daags
Atazanavir 300 mg tweemaal daags gedurende 4 dagen.
|
Het onderzoeksontwerp is een eenarmige, open-label studie.
De behandeling is atazanavir 300 mg BID per dag gedurende 4 dagen.
De Brigham and Women's Hospital Investigational Drug Service (IDS) zal het onderzoeksgeneesmiddel verstrekken.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in de diameter van de arteria brachialis
Tijdsspanne: Dag 0 en Dag 4
|
Het primaire eindpunt is het verschil in de verandering in de diameter van de arteria brachialis als reactie op een stroomstimulus bij bezoek 2 en 3.
Er wordt verwacht dat er een respons zal optreden na behandeling met atazanavir in vergelijking met de uitgangswaarde.
De belangrijkste secundaire eindpunten zijn de serummetingen van oxidatieve stress en antioxidantcapaciteit.
|
Dag 0 en Dag 4
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Joshua Beckman, MD, Brigham and Women's Hospital
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Glucosemetabolismestoornissen
- Metabole ziekten
- Ziekten van het immuunsysteem
- Auto-immuunziekten
- Endocriene systeemziekten
- Suikerziekte
- Diabetes mellitus, type 1
- Hyperbilirubinemie
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Antivirale middelen
- Enzymremmers
- Anti-hiv-middelen
- Antiretrovirale middelen
- Proteaseremmers
- HIV-proteaseremmers
- Virale proteaseremmers
- Atazanavirsulfaat
Andere studie-ID-nummers
- 1R03DK094510-01 (NIH)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .